La fatica LOGICHE E CONSEGUENZE DELL'ATTIVITA' MUSCOLARE: UN'ANALISI SINTETICA DEI MECCANISMI CHE PORTANO ALLA FATICA

A cura di Giorgio Fanò

1. Anatomia-funzionale del muscolo  

Il termine muscolo deriva dalla parola latina "musculus" che significa piccolo topo ed effettivamente è un termine appropriato perché il muscolo che si contrae sotto la pelle dà proprio l'idea di un topolino che fugge. Il tessuto muscolare presente negli organismi animali è classificabile in tre categorie: liscio, cardiaco e scheletrico tenendo conto sia delle caratteristiche istologiche (presenza o meno di striature) che funzionali (correlazioni con il sistema nervoso e meccanismi contrattili), del tessuto.

Circa il 40-50% del peso totale dell'uomo (30-40% nella donna) è dovuto alla presenza del muscolo scheletrico, tessuto deputato ad almeno tre fondamentali funzioni:

1. Movimento: volontario o automatico di parti del corpo e/o dell'intero organismo

2. Postura: mantenimento della posizione del corpo nello spazio 

3. Produzione di calore: necessario al mantenimento stabile della temperatura corporea

Altre funzioni meno note anche se non di importanza secondaria alle quali il muscolo scheletrico partecipa in posizione prevalente sono: il controllo volontario dello stato di apertura/chiusura dei tratti digestivi e urinari (sfinteri) e la formazione del pavimento e delle pareti addominali e delle cavità pelviche per supportare il peso dei visceri. Nel muscolo scheletrico è possibile riconoscere alcune proprietà tipiche che ne definiscono, di conseguenza, l'ambito funzionale:

1. eccitabilità: capacità di rispondere con una variazione della distribuzione delle cariche elettriche, a variazioni di energia applicata al muscolo direttamente (stimolazione della membrana) o indirettamente (tramite l'attivazione dei neuroni motori) 

2. contrattilità: capacità di accorciarsi attivamente ed esercitare tensione sull'estremità tendinea

3. estensibilità. capacità di contrarsi oltre la lunghezza normale di riposo

4. elasticità: capacità di riprendere la lunghezza iniziale dopo una contrazione

L'insieme dei muscoli scheletrici viene generalmente, indicato con il termine di sistema muscolare intendendosi con questo l'insieme di tutti i muscoli che possono essere controllati volontariamente; è formato da circa 600 elementi ognuno dei quali e connesso al sistema scheletrico con due estremità connettivali detti tendini. Diversi sono stati nel corso degli anni, i modi scelti per denominare i muscoli: in base al numero dei capi di origine (bicipite, tricipite), della direzione delle fibre costituenti (traverso, obliquo), alla loro forma (trapezio, quadrato) ed altro ancora. Ogni muscolo è irrorato da uno o più rami arteriosi che penetrano al di sotto del connettivo di rivestimento dove si divide più volte dando luogo ad una più o meno ricca rete di capillari che hanno il compito di trasportare al muscolo gli anaboliti necessari alla sua funzione (ossigeno, glucosio, ecc..) e drenare i prodotti di rifiuto della sua attività (CO2, Acido lattico, ecc..). Nel muscolo esiste anche un polo nervoso contenente le fibre motorie che, originate nelle corna anteriori del midollo raggiungono con le loro divisioni ogni fibra, e quelle sensitive che partenti dai recettori muscolari e fusali, giungono alle corna posteriori. In realtà i rapporti tra sistema motorio e sistema muscolare sono definiti in maniera particolare dall'esistenza delle unità motrici: una struttura funzionale costituita da un singolo motoneurone, dalle diramazione del suo prolungamento assonale e dalle fibre muscolari sulle quali ogni prolungamento prende contatto. In pratica ogni cellula muscolare (fibra) riceve un solo ramo nervoso ma più fibre lavorano sinergicamente quando sono controllate dallo stesso motoneurone. Nell'uomo una singola unità motrice controlla la contrazione di un numero di fibre che va da 6-30 (nei muscoli estrinseci dell'occhio) a più di 1000 (nei muscoli generatori di forza delle gambe).

2. Anatomia microscopica  

L'uso delle tecniche di anatomia microscopica evidenzia come il muscolo scheletrico sia costituito da cellule specializzate contenenti molti nuclei in periferia, chiamate fibre muscolari. Le fibre, la cui membrana prende il nome di sarcolemma, hanno generalmente una forma cilindrica con una lunghezza variabile, nell'uomo, tra 0.1 cm del muscolo stapedio dell'orecchio interno ai circa 30 cm del sartorio: muscolo della parte interna della coscia. Le fibre in realtà non sono una struttura omogenea ma il loro citoplasma (sarcoplasma) contiene pacchetti ben ordinati di piccoli fascetti di materiale proteico avvolti da una struttura membranosa: i fascetti prendono il nome di miofibrille e la struttura che le avvolge forma il reticolo sarcoplasmatico (RS). L'analisi ultrastrutturale al microscopio elettronico mostra che ogni miofibrilla è in realtà costituita da due ordini di filamenti formati da proteine contrattili (chiamate così perché partecipano alla contrazione): i filamenti spessi costituiti essenzialmente da un grossa proteina filamentosa detta miosina e i filamenti sottili formati da almeno tre proteine più piccole: actina tropomiosina e troponina.

Con l'ausilio della microscopia elettronica è stato anche possibile definire la struttura del RS ed evidenziare che esso è costituito da formazioni allargate chiamate cisterne terminali e da una rete anastomizzata di tubuli chiamati tubuli longitudinali. Anche il sarcolemma non presenta un aspetto omogeneo perché in alcuni tratti si approfonda trasversalmente al diametro longitudinale della fibra (tubulo trasverso). Prende il nome di triade, struttura virtuale estremamente importante per la contrazione, l'unione di due cisterne terminali con il tubulo trasverso presente nel mezzo. Eseguendo una sezione longitudinale di una miofibrilla è anche fattibile definire i dettagli della disposizione delle proteine contrattili nei due ordini dei filamenti di cui abbiamo parlato. E' possibile così riconoscere l'esistenza di strutture che si replicano in maniera omogenea lungo tutto il decorso della miofibrilla e, trasversalmente, tra le miofibrille adiacenti. In pratica si riconosce quella che viene definita come l'unità morfo-funzionale del muscolo scheletrico e cioè il sarcomero che viene convenzionalmente definito come la regione miofibrillare compresa tra due bande che appaiono più scure al ME e che prendono il nome di strie Z e dalle quali prendono origine i Filamenti sottili che si continuano nella banda adiacente denominata banda I . Nella zona centrale del sarcomero si evidenzia una banda più scura (banda A) dovuta alla presenza contemporanea anche dei filamenti spessi sui quali è organizzata la miosina. La banda A presenta, nella sua zona centrale una stria più chiara (banda H) corrispondente all'area in cui il filamento sottile non è più presente ed infine al centro un'altra banda scura (banda M) legata alla esistenza di ponti intermiosinici. In pratica ogni sarcomero inizia e termina con una stria Z dalla quale origina la banda chiara I cui segue quella scura A. E' questo alternarsi di bande chiare e scure (strie) ben visibile anche ai bassi ingrandimenti del microscopio ottico, che ha fatto denominare questo particolare tipo di muscolo come "striato". Come abbiamo già detto non tutti i muscoli hanno lo stesso diametro e questo dipende, generalmente, dal numero di fasci di fibre che li costituiscono; quando il muscolo, a causa dell'esercizio fisico, aumenta il suo diametro, ciò non è dovuto all'aumento del numero delle fibre ma solo a quello delle miofibrille delle fibre a minor diametro.

3. Sinapsi neuromuscolare

Per descrivere i meccanismi molecolari che portano alla contrazione muscolare è prima però necessario delineare i contorni del processo di attivazione nervosa del muscolo che avviene attraverso la sinapsi (giunzione) neuromuscolare. Questa particolare struttura è rappresentata da due porzioni contigue (non continue) appartenenti la prima al terminale nervoso (bottone terminale) e l'altra al sarcolemma (placca motrice). Nella porzione nervosa sono presenti in abbondanza le vescicole contenenti acetilcolina (Ach) il neurotrasmettitore capace, senza nessuna perdita né in frequenza né in ampiezza di trasmettere, chimicamente, l'impulso che viaggia lungo il nervo (potenziale d'azione) al muscolo sottostante.
Il potenziale d'azione che percorre l'assone giunge al bottone terminale determinando l'apertura di canali voltaggio-dipendenti (si aprono quando la membrana tende a depolarizzarsi) per cui il Ca2+ esterno può passare all'interno della porzione presinaptica. Questo fenomeno è reso possibile sia perché il Ca2+ è più concentrato negli spazi extracellulari (10-3M) rispetto a quanto non sia all'interno (10-7M) che perché la superficie interna della membrana assonica risulta caricata negativamente rispetto all'esterno. Esiste quindi una forza elettromotrice che porta all'influsso di Ca2+ e, di conseguenza ad un suo accumulo nel bottone terminale. Come conseguenza di ciò e attraverso un complesso meccanismo detto di kiss and run, le membrane delle vescicole si fondono con la quella presinaptica, l'Ach passa all'esterno, copre la distanza che la separa dalla placca motrice sul sarcolemma e si lega ai ca 30 milioni di recettori che si trovano nella struttura muscolare. Il legame di Ach al suo recettore modifica la permeabilità della membrana sia al Na+ (più concentrato all'esterno) che al K+ (più concentrato all'interno) perché determina l'apertura di canali specifici per ambedue gli ioni. L'ingresso di Na+ , però, supera la fuoriuscita di K+ e per questo motivo, come conseguenza dell'attivazione, si ha un flusso netto di cariche positive verso l'interno. Poiché in condizioni di riposo il potenziale registrabile ai lati della fibra muscolare è vicino ai -90 mV, il flusso netto di cariche positive all'interno sposta il potenziale verso valori meno negativi determinando una depolarizzazione e la formazione di un potenziale localizzato denominato potenziale di placca.
Ai lati della placca la membrana modifica il suo stato biofisico e si creano le condizioni (soglia) per la formazione di potenziali d'azione che decorrendo lungo il sarcolemma e i tubuli trasversi sono in grado di depolarizzare tutta la fibra sia in superficie che in profondità: così l'eccitazione (potenziale d'azione) generata a livello dei neuroni del controllo motorio si trasferisce al muscolo coinvolgendolo.
Contemporaneamente, grazie anche all'azione di un enzima specifico (Ach-esterasi), l'Ach viene scissa in colina ed acetato per cui il recettore è di nuovo libero per ricevere altre molecole di neuro trasmettitore. Come conseguenza di ciò i canali per Na+/K+ si chiudono e il potenziale di placca ritorna ai valori di riposo (-90 mV).

4. Ciclo eccitazione-contrazione

Da un punto di vista funzionale per capire cioè come la modifica tutto o nulla del potenziale sia in grado di provocare la contrazione è necessario descrivere il meccanismo che ha lo scopo di aumentare la concentrazione mioplasmatica di Ca2+ e che in fisiologia del muscolo prende il nome di accoppiamento elettromeccanico o ciclo eccitazione-contrazione (E-C). Per fare questo dovremo accentuare la nostra attenzione su due canali per il Ca2+: uno voltaggio-dipendente presente sul tubulo trasverso noto anche come recettore per le diidropiridine (DHPR) e l'altro giustapposto al primo ma residente sulle cisterne terminali del RS e noto come recettore per la rianodina di tipo 1 (RYR1). Infine, per comprendere i meccanismi che dopo la contrazione portano al rilasciamento muscolare sarà indispensabile spendere qualche parola sul sistema di pompe metaboliche che, tramite consumo di energia, riposizionano verso il basso il valore della concentrazione di Ca2+ del mioplasma.

Come abbiamo appena detto il potenziale d'azione che si è formato ai alti della placca motrice si propaga lungo tutta la fibra ed anche nei tubuli trasversi perché queste strutture non sono altro che invaginazioni del sarcolemma.

Nei Tubuli sono presenti, assemblati in gruppi di quattro, i canali DHPR che , al passaggio del potenziale, cambiano la loro organizzazione molecolare passando in uno stato funzionale definibile come "aperto". A questo punto il cambio di conformazione dei quattro DHPR induce un cambio funzionalmente simile (apertura) di un canale RYR1 che si trova con le sue quattro unità costitutive in stretto contatto con i quattro DHPR attivati dal voltaggio. Si crea così la condizione per cui il Ca2+ , immagazzinato nelle cisterne terminali legato ad una proteina che lo fissa (calciosequestrina), è libero di muoversi e di fuoriuscire dalle cisterne per aumentare la sua concentrazione nel mioplasma (da 10-7 a 10-5 M). E' evidente che al contrario di quello che succede nel muscolo cardiaco, il Ca2+ necessario per la contrazione proviene tutto dai depositi interni, tant'è che anche in assenza di Ca2+ esterno la fibra muscolare si contrae e si rilascia normalmente almeno per un periodo certo.
Da quanto abbiamo detto fin'ora appare evidente come il Ca2+ giochi un ruolo essenziale nella dinamica e nel controllo dei fenomeni che sono legati allo sviluppo della contrazione. Non abbiamo, però, spiegato come questo avviene e cosa succede se fenomeni legati a stati fisiologici (fatica muscolare) o patologici (mio e neuropatie) alterano i processi che abbiamo appena descritto. Il destino del Ca2+ mioplasmatico è quello di legarsi essenzialmente ad una proteina contrattile di basso peso molecolare, la Troponina (Tn), che si trova nel filamento sottile raggruppata ogni 400 A° in tre subunità (T, I e C) di cui una, la C, dotata di grande affinità per lo ione. Qual'è la funzione della Tn quando il muscolo è a riposo? Semplicemente quella di impedire, attraverso la subunità I (inibitrice) l'interazione tra l'actina del filamento sottile e la miosina del filamento spesso . Quando il Ca2+ supera la concentrazione di 10-7 M, si lega alla TnC cosa che fa cambiare la conformazione molecolare dell'intero complesso delle troponine sicché l'actina è in grado di formare un "ponte trasversale" con la testa della miosina e quindi iniziare la fase della contrazione. Elemento fondamentale a questo punto è la presenza di ATP l'unica fonte di utilizzo di energia che il muscolo può mettere in gioco e del Mg2+ che può essere considerato la miccia in grado di attivare l'idrolisi di ATP e quindi ottenere l'energia per la contrazione.
In pratica quando il muscolo è rilasciato miosina e actina non interagiscono se la testa della miosina (parte della molecola che forma il ponte trasversale) lega ATP. Questo stato ha, però, una vita molto breve perchè, in presenza di Mg2+, si innesca l'attività ATP-asica della testa della molecola che idrolizza ATP in ADP + Pi (fosforo inorganico). In queste condizioni se non ci fosse l'inibizione della Troponina si formerebbe il complesso Actina-Miosina e quindi il muscolo si troverebbe in uno stato di contrattura.. All'arrivo del Ca2+ si forma un legame energizzato tra actina e testa della miosina in cui sono presenti ADP e Pi. La perdita successiva del Pi porta ad una rotazione della testa che, essendo legata al filamento sottile tramite l'actina, tira verso il centro del sarcomero il filamento stesso. A questo punto un'altra molecola di ATP si lega alla miosina e ciò determina il distacco della stessa dall'actina: in pratica rinizia un nuovo ciclo di formazione-rottura dei ponti. Il complicato meccanismo che abbiamo descritto avviene molte volte durante una contrazione e poiché le teste delle molecole di miosina che sporgono dal filamento sono molte ed entrano in funzione in maniera sequenziale, lo sviluppo della contrazione è continuo e non a scatti. In sintesi, è necessario aumentare la concentrazione di Ca2+ del mioplasma per sbloccare il sistema di interazione actina-miosina e fornire un adeguato apporto di ATP per assicurare il funzionamento del ciclo formazione-rottura dei ponti. Ma il muscolo è una macchina strana perché non consuma solo ATP per contrarsi ma anche per rilasciarsi; una volta terminato l'effetto indotto dal potenziale con il ritorno dei canali per il Ca2+ allo stato di chiusura lo ione in eccesso presente nel sarcoplasma viene attivamente (consumando ATP), ritrasportato, , nel RS, attraverso un sistema di pompe metaboliche denominate SERCA. La relazione degli eventi appena descritti e cioè la dipendenza dal Ca2+ della fase di contrazione è evidenziato dalla presenza del periodo di latenza cioè di quel periodo di tempo durante il quale la modificazione elettrica si è già esaurita mentre ancora nessun effetto contrattile compare. E' questo però il periodo necessario affinché tutte le fasi previste dal ciclo E-C si svolgano correttamente.

5. Miogramma

Tutto quello che è stato fin qui descritto non è altro che l'analisi della serie di eventi che si verificano quando un singolo potenziale d'azione del nervo motore, trasmesso dalla sinapsi neuromuscolare, attiva un singolo potenziale d'azione sulla fibra muscolare e, come conseguenza di ciò una fase di contrazione cui segue il rilasciamento. Il nome che si dà a questo evento riferito alla componente meccanica cioè alla generazione della tensione e/o accorciamento è: scossa semplice (twitch) e rappresenta la minima attività della quale è capace una fibra muscolare.
Viceversa, la massima attività possibile corrisponde ad una frequenza di stimolazione di ca 100 Hz (frequenza di fusione) prende il nome di tetano fuso o completo (tetanic contraction).

Ovviamente, se la stimolazione avviene "in vivo" tramite nervo le attività che abbiamo descritte non possono essere riferite alla singola fibra ma ad una unità motrice perché, come abbiamo detto, il controllo del motoneurone si esercita su un numero finito di fibre (6-1000 a seconda dei muscoli) ma mai su di una sola. L'attività del muscolo sottoposta al controllo motorio si svolge di solito attraverso una modalità detta di reclutamento asincrono di unità motrici differenti in maniera da "programmare" un aumento della forza cercando di mantenere al muscolo una riserva di potenza per eventuali necessità. Il sistema neuromuscolare cerca, in poche parole, di non consumare tutte le sue potenzialità né di mettersi nelle condizioni di rimanere a corto di energia se una improvvisa necessità lo dovesse richiedere. 
Il meccanismo del quale parliamo prevede, in pratica, che l'aumento della necessità di generazione della forza avvenga alternativamente reclutando unità motrici non ancora o poco attive (sommazione spaziale) e successivamente aumentando la frequenza di scarica sulle unità reclutate in precedenza (sommazione temporale). Alla fine del reclutamento asincrono, il muscolo attivato al massimo si troverà in uno stato molto vicino al tetano massimale (stato di contrazione sostenuto per frequenze di scarica elevate) di tutte le unità motrici che lo costituiscono.In questo modo e se le condizioni di lavoro non sono eccessive, nel muscolo hanno la possibilità di coesistere unità motrici in riposo, in attività ed in ristoro.

6. Energetica

Abbiamo fin qui visto le modalità che accomunano tutti i muscoli scheletrici nel dare inizio e poi mantenere uno stato di contrazione cui seguirà, prima o poi, il rilasciamento. Ma se le modalità per effettuare questi step sono uguali per tutti i muscoli differenti sono, invece, la capacità di generare forza e la resistenza per attività prolungate. In questo caso le differenze tra muscolo e muscolo ed anche, all'interno dello stesso muscolo, tra fibre diverse possono arrivare ad essere notevoli.

In pratica tutto questo significa che esistono miosine con caratteristiche diverse e quindi con diversa velocità di ciclo formazione/rottura dei ponti, che esistono sistemi di pompa per il Ca2+ differenti e quindi con diverse capacità di assicurare un turn-over appropriato per lo ione ed infine diverse modalità di approvvigionamento di ATP che può essere senz'altro considerato il fattore limitante per l'attività muscolare di durata medio-lunga. Tenendo conto di questo e senza entrare in suddivisioni troppo cavillose possiamo pensare di dividere le fibre in due grandi categorie: fibre lente o rosse (dato che contengono mioglobina) e fibre rapide o bianche. 
Quali sono le possibilità energetiche che ha il muscolo quando inizia a contrarsi? Su quante e quali risorse la fibra può contare per rispondere in maniera appropriata all'ordine impartito dal motoneurone? La situazione, dal punto di vista del muscolo non si presenta affatto bene: la quantità di ATP presente nel muscolo a riposo consente appena qualche secondo di attività al muscolo ed anche se il meccanismo del reclutamento può assicurare un escamotage alquanto produttivo certo un'attività prolungata non può trovare risorse in quel sistema. La principale sorgente di immediata sintesi di ATP è rappresentata dal trasferimento di un fosfato dal creatin fosfato (CP) all'ADP: prodotto di idrolisi dell'ATP ; anche questo meccanismo, però, fornisce energia solo per alcuni secondi. Per contrazioni sostenute l'ATP può venir prodotto dalla degradazione del glucosio (derivato da depositi piuttosto abbondanti di glicogeno: lo zucchero di riserva dei mammiferi). La formazione, a partire dal glucosio di ATP, per essere maggiormente produttiva, deve avvenire nei mitocondri e coinvolgere l'O2 (glicolisi aerobica); in questa condizione 1 molecola di glucosio è in grado di formare 34+2 molecole di ATP. Ma l'apporto di O2 può, in caso di esercizio strenuo, non essere in grado di supportare tutta la necessità; anche in questa combinazione un certa attività glicolitica può svolgersi (glicolisi anaerobica) ma la resa produttiva è molto bassa: solo 2 molecole di ATP per molecola di glucosio. Come prodotti di degradazione della glicolisi, però, si formano anche Acido lattico e CO2 che rappresentano i fattori limitanti della capacità del muscolo non solo della produzione di energia ma, a causa dell'acidità provocata, anche dell'attività contrattile. 
Cessata la fase di attività il muscolo entra in un periodo chiamato di ristoro durante il quale la produzione di ATP continua, almeno fino a quando non si sono riformate le riserve di CP, attraverso una reazione inversa rispetto a quella che era avvenuta durante l'attività. In questo periodo, viene "pagato" il cosiddetto debito di ossigeno che non è altro che il consumo extra di O2 necessario a metabolizzare l'acido lattico accumulato durante la fase precedente e ristabilire i livelli normali di ATP. Infine, se le condizioni metaboliche lo consentono, avviene anche la riconversione del glucosio non utilizzato, in glicogeno.

7. De motu animalium

A questo punto il lettore, sopravvissuto all'angosciosa descrizione dei limiti e delle potenzialità che ha il muscolo nel generare forza, mi permetterà di fare uno sforzo di sintesi di quanto detto ma in chiave storica; citando cioè le parole scritte da quello che, forse, può essere ricordato come il primo fisiologo muscolare ( e non solo) dei tempi moderni: lo scienziato napoletano Alfonso Borelli autore , nel 1680, di un'opera famosa per secoli il "De motu animalium". Scriveva il Borelli: "Per produrre la contrazione muscolare occorrono due cause delle quali una esiste nei muscoli stessi ( proteine contrattili) e l'altra viene dal di fuori ( impulso nervoso). L'impulso al moto non può trasmettersi dal cervello per altra via che per i nervi; in ciò tutti sono d'accordo e lo dicono del resto in modo evidentissimo le esperienze; fu pure rigettata la supposizione che qui si tratti dell'azione di una facoltà incorporea, o di spiri aerei; perciò è necessario di ammettere che una qualche sostanza corporea ( il neurotrasmettitore Ach) si trasmetta dai nervi ai muscoli e che si comunichi una commozione ( potenziale d'azione) la quale possa in un batter d'occhio produrre il rigonfiamento del muscolo ". Tutto questo è giusto e anche oggi non sapremo dirlo meglio. Borrelli ammise che l'incitamento alla contrazione del muscolo fosse dato da un'azione chimica, da una "acredine pungitiva che si diffonde alla estremità del nervo per irritare il muscolo " quale altro modo si può trovare per descrivere meglio la liberazione di Ach e gli effetti sul potenziale del muscolo che essa produce?

8. Fatica

L'ultimo elemento che ci rimane da trattare in questa corsa, non so quanto efficace e chiara, nella fisiologia della contrazione muscolare, è rappresentato da quella condizione non sempre ben definita che prende il nome di Fatica: lo stato che insorge all'inizio come una difficoltà a compiere lavoro e che ben presto si traduce in un blocco della capacità contrattile del muscolo. Ovviamente, uno studio analitico del problema della fatica che, è bene ricordare, si verifica sempre ed è dipendente dall'intensità dello sforzo solo per la determinazione della sua insorgenza, deve partire da un'analisi per quanto possibile completa, di tutti i "siti" in cui il processo si può instaurare. E' per questo motivo che piuttosto che parlare di fatica muscolare, intendendo con questo termine l'incapacità del muscolo di compiere lavoro, bisognerà parlare di fatica neuromuscolare o, se è più facile distinguere, di una fatica centrale (del sistema nervoso) e di una periferica (del muscolo). 
Perché un muscolo possa contrarsi deve arrivare ad esso la scarica di potenziali dal motoneurone spinale (motoneurone a). Questa cellula rappresenta una "via finale comune" perché su di essa giungono efferenze motorie provenienti sia dai centri superiori quali corteccia, cervelletto, nuclei della base, nuclei vestibolari, ecc.. che dai circuiti a feed-back dei riflessi spinali. Tutte le alterazioni provocate dall'attività prolungata che direttamente o indirettamente possono essere addebitate a una delle strutture elencate da origine a quella che in fisiologia si definisce componente centrale della fatica. Da un punto di vista sperimentale la distinzione tra fatica centrale e periferica è piuttosto agevole perché basta utilizzare come modalità applicativa la stimolazione diretta del muscolo tramite elettrodi applicati esternamente sul muscolo per analizzare tempi e modi della fatica periferica. Viceversa la fatica centrale o meglio la componente neuromuscolare della fatica, può essere derivata attraverso l'analisi della contrazione volontaria. La strumentazione necessaria della quale bisogna disporre per analizzare in grosse linee il fenomeno della fatica non è molto complessa (misuratori di forza muscolare e di attività elettrica del nervo e del muscolo), mentre un'analisi più accurata richiede strumentazione e tecniche di misura più raffinate. Un'altra componente non facilmente definibile in grado di far variare tempi di insorgenza ed intensità della fatica è da identificare con i processi motivazionali; è noto a tutti, infatti, quanto la volontà possa agire nel determinare soglia ed effetti della fatica.  Nel corso di lunghi anni uno degli argomenti che più ha sostenuto il dibattito tra coloro che si occupavano di fatica, è stata la definizione del suo sito primario; se cioè l'origine del fenomeno potesse essere situata nella componente centrale (sistema nervoso) o in quella periferica (muscolo). I sostenitori della prima ipotesi iniziarono con il chiedersi se potessero essere le modalità di insorgenza e conduzione della scarica di potenziali lungo le vie nervose, il sito primario per la fatica.
Almeno questo problema sembra ora risolto poiché, esperimenti compiuti stimolando direttamente le radici nervose, hanno dimostrato che le capacità dei vari tratti di sostenere scariche di potenziali a frequenze anche alte non varia in funzione del tempo: in pratica il sistema muscolare mostra segni di cedimento molto prima che questi si verifichino nel nervo.  In realtà le cose non sono proprio così semplici, perché esiste una progressiva diminuzione della scarica dei motoneuroni a durante un'attività protratta; poiché questo non è dovuto all'esaurimento delle risorse per il trasferimento dei potenziali lungo il decorso nervoso, è necessario pensare a qualche forma di informazione riflessa, con il muscolo che modula al risparmio l'attività del sistema motore. Una spiegazione per questo fatto può essere cercata nella relazione che esiste tra velocità di rilasciamento muscolare e firing (scarica di potenziali) del nervo motore. In condizioni di lavoro strenuo, il muscolo mostra rallentamenti della velocità di rilasciamento, cui fa seguito una diminuzione della scarica dei motoneuroni e quindi una diminuzione della forza prodotta. Il significato funzionale di questo fenomeno è quello di poter ottimizzare l'attività del muscolo, adeguandola ai livelli di risorse disponibili. Probabilmente il muscolo riesce ad "informare", in qualche modo, il motoneurone delle sue possibilità energetiche, forse tramite l'accumulo di ioni H+ (acidità) e di Pi (idrolisi di ATP), che sarebbero capaci di attivare alcune fibre sensoriali del gruppo III e IV presenti nel muscolo. Queste, a loro volta, stimolerebbero, per via riflessa, interneuroni inibitori presenti nel midollo spinale, modulando in senso negativo la loro scarica. In breve, gli studi fino ad ora condotti sembrano escludere che la sede o le sedi principali di insorgenza della fatica muscolare possano risiedere nella componente nervosa del sistema neuromuscolare. Per inciso neanche la giunzione neuromuscolare sembra essere coinvolta perché gli esperimenti compiuti per validare la teoria di un sito sinaptico per la fatica, hanno dato risultati negativi. 
Avendo negato la validità dell'origine centrale del meccanismo della fatica non rimane che verificare dove e come questo possa originarsi nel muscolo. Per fare ciò è necessario analizzare le componenti morfo-funzionali che costituiscono gli elementi più probabili: sarcolemma, strutture del ciclo E-C, filamenti e substrati energetici. L'attività prolungata sembra modificare innanzitutto la distribuzione ionica ai lati della membrana della fibra muscolare poiché ogni potenziale d'azione coinvolge ingresso di Na+ e fuoriuscita di K+ (con un rapporto di circa 2:1). Se il ripristino attivo che avviene attraverso sistema di pompe ATP-dipendenti non è in grado di seguire la velocità di scambio, alla fine ci potrà essere un accumulo di Na+ all'interno maggiore dell'accumulo di K+ all'esterno; ciò si traduce in una diminuzione della negatività interna con conseguenze sfavorevoli sull'ampiezza e la velocità dei successivi potenziali. Tra l'altro un'accentuazione del problema si ha anche come conseguenza dell'aumento dell'acidità del mezzo che è direttamente proporzionale al grado di lavoro svolto.
Dati sperimentali molto consistenti sembrano indicare, però, che l'indiziato maggiore per l'innesco della "crisi" di fatica, sia da ricercare nella regolazione del meccanismo di controllo del Ca2+. Il prolungarsi dell'attività porta, come abbiamo visto, ad una sorta di sbilanciamento per cui Ca2+ si accumula nel mioplasma, sia per una diminuzione del suo rilascio dalle cisterne terminali, che per un "difetto di velocità" della pompa di ritrasporto dello ione nel RS. In più, cambia l'affinità della troponina per lo ione, per cui anche il ciclo formazione-rottura dei ponti risulta modificato in negativo.
Qual è la causa di tutto questo? Lavori recenti eseguiti da diversi laboratori, hanno indicato nel cambiamento del pH uno dei possibili motivi di alterazione del meccanismo di accoppiamento. Ovviamente la modifica dei livelli di H+ è la diretta conseguenza del processo di fermentazione che in mancanza di un adeguato apporto di O2 porta alla formazione di acido lattico e quindi all'aumento di H+ nel mezzo. Inoltre, dai processi di fosforilazione ossidativa legati alla glicolisi aerobica, si formano dei composti dell'O2 altamente reattivi, noti con il nome convenzionale di ROS o più semplicemente, di radicali liberi. Queste sostanze sono in grado di provocare alterazioni del trasporto ionico sia del Ca2+ che del Na+/K+ e questo, potrebbe giustificare tutte le alterazioni osservate. D'altronde, una sindrome piuttosto subdola, che si caratterizza in termini muscolari con una situazione di quasi impedimento alla contrazione e quindi per questo viene chiamata CFS o sindrome da fatica cronica, mostra la presenza di danni attribuibili ai ROS sul sistema di membrane sia interne che esterne, dai quali danni deriva un'alterazione dei meccanismi di trasporto ionico sia del Ca2+ oltre che del Na+ e K+.
Un altro fattore che è sicuramente associato con lo stato di fatica, è rappresentato dal disequilibrio che esiste tra la velocità di sintesi e quella di utilizzo del ATP; ciò non significa che le disponibilità del datore di energia siano esaurite, perché anche in condizioni di sforzi estremi e prolungati la sua presenza non scende mai al di sotto del 50% del valore di riposo. Piuttosto, come abbiamo detto in precedenza, è l'accumulo di fosfato inorganico (Pi) proveniente dall'idrolisi di ATP che aggiunge al danno provocato molto probabilmente da altri agenti, la beffa di una radicalizzazione degli eventi negativi. 
In conclusione allo stato attuale delle conoscenze possiamo dire con certezza solo ciò che non è l'iniziatore della fatica muscolare: non è il sistema nervoso (ma ne subisce le conseguenze e a sua volta interferisce sul meccanismo), non è la sinapsi, non è neanche la disponibilità di ATP. Allora in fondo a queste poche pagine forse val la pena citare, con un po' di invidia per le geniali intuizioni e un velo di tristezza per la nostra incapacità (nonostante i tamburi e le fanfare della supremazia tecnologica che abbiamo a disposizione) quanto, nel 1891, scriveva in uno dei suoi libri più citati dal titolo premonitore de "la Fatica" uno dei più gradi fisiologi di tutti i tempi: Angelo Mosso. "Eccitando il nervo sciatico vediamo che la gamba fa una contrazione. Ripetendosi la contrazione un grande numero di volte, diventa sempre più piccola. Questa diminuzione di forza non deve attribuirsi ad un esaurimento del materiale per così dire esplosivo , contenuto nel muscolo, cioè della sostanza atta a contrarsi … la mancanza di energia nei movimenti di un uomo stanco, dipende dal fatto che il muscolo lavorando produce delle sostanze nocive , le quali gli impediscono poco per volta di contrarsi ". Ed ancora:"…il muscolo non è un organo che obbedisce come uno schiavo agli ordini dei nervi, perché questi non possono esaurire l'energia del muscolo in una maniera differente di quella che fa lui stesso, quando lavora senza essere eccitato dalla volontà….. Il risultato più novo ed interessante di queste ricerche fatte con l'ergografo , è che dobbiamo trasportare alla periferia e nei muscoli certi fenomeni della fatica che si credevano di origine centrale " Ecco, forse oggi conosciamo con precisione il nome di alcune delle sostanze nocive che il muscolo produce ed anche sappiamo chiamare correttamente "la sostanza atta a contrarsi" ma poi, in definitiva, non abbiamo saputo aggiungere molto a quello che con mezzi economici ristretti ed attrezzature semplici sono stati in grado di dirci quelli che, nei secoli scorsi, ci hanno preceduto.

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