LA ADRENOLEUCODISTROFIA

A cura di Barbara Hugonin

L'Adrenoleucodistrofia (ALD), è una malattia metabolica rara, trasmessa nella maggioranza dei casi attraverso il cromosoma X materno ai figli maschi, con conseguenze che portano alla perdita delle principali funzioni cognitive, visive e motorie fino alla riduzione del soggetto in uno stato vegetativo. L'ALD è la più diffusa patologia perossisomale, indipendentemente dall'area geografica o dall'etnia, inoltre all'interno di una stessa famiglia può presentare sintomi molto variabili tra loro.

Classificazione
Esistono diverse forme di Adrenoleucodistrofia, alcune più diffuse altre più rare. Principalmente si distinguono forme di ALD legate al cromosoma X e forme autosomiche.
La forma infantile colpisce il 60% dei malati di ALD e si eredita attraverso un cromosoma X materno recante la mutazione, da parte dei figli maschi i quali ricevono il loro unico cromosoma X dalla madre. Compare tra i 4 e gli 8 anni di età, con sintomi diversi da soggetto a soggetto, ma progressivi. Intorno ai 10-12 anni insorge uno stato vegetativo che conduce alla morte. Questa forma si manifesta con sintomi quali: disturbi dell'attenzione, iniziale deficit cognitivo, iperattività, aggressività, astenia, problemi visivi ed uditivi, danni alle ghiandole surrenali, perdita di equilibrio e perdita delle funzioni motorie.
La forma adolescenziale causa una serie di disturbi lenti ma progressivi nel condurre al deterioramento che insorgono prima dei 20 anni, dopo la pubertà, con disturbi che vanno dall'instabilità e labilità emotiva a danni motori e cognitivi.
La forma adulta colpisce i soggetti di età superiore ai 20 anni con una serie di sintomi clinici variabili, quali la perdita dei riflessi, disturbi neuronali, disturbi alle ghiandole surrenali, con una progressione piuttosto lenta rispetto alla forma infantile.

La forma AMN (adrenomieloneuropatia) è, con la forma infantile, la più diffusa, essa infatti interessa oltre il 23% dei casi e, colpisce soggetti in età compresa tra i 21 e i 35 anni, colpendo principalmente il midollo spinale ed il nervo periferico. La sintomatologia mostra segni di incontinenza, paraparesi, neuropatia agli arti inferiori, nella maggior parte dei casi fenomeni di psicosi e danni alle ghiandole surrenali.
Il morbo di Addison occorre menzionarlo tra le forme di ALD in quanto appartenente a questa famiglia di patologie, senza danni neurologici, ma è caratterizzato da iposurrenalismo, può manifestarsi in età adulta ma anche infantile, in questo caso senza disturbi neurologici, tipici della patologia in età infantile.

Queste forme di adrenoleucodistrofia, sono dovute ad una mutazione genetica, trasmessa con modalità recessiva, presente sul cromosoma X materno, i maschi vengono colpiti quindi e le femmine possono essere portatrici sane e, nel 70% dei casi in età adulta manifestano lievi sintomi neurologici.
Tuttavia esiste una forma piuttosto rara di ALD, autosomica recessiva, che quindi può colpire sia maschi che femmine e che esordisce in età neonatale con sintomi progressivamente sempre più gravi. Alcuni casi rari possono insorgere per una mutazione sporadica che non interessa i meccanismi ereditari.

Cause
Sono state scoperte circa 476 nuove mutazioni, che interessano il gene ABCD1, responsabili dell'alterazione della proteina ALDP, che è un trasportatore perossisomale, mentre all'inizio si pensava fosse un coenzima coinvolto nella sintesi degli acidi grassi a lunga catena, i cui livelli nella ALD risultano ridotti. Questo deficit metabolico, impedisce agli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA), di subire il processo di beta-ossidazione nei perossisomi, con la conseguenza del loro accumulo nel plasma e nei tessuti. I livelli elevati di VLCFA risultano dannosi per la mielina, la sostanza bianca isolante che circonda i prolungamenti nervosi, tanto da distruggerla progressivamente, con perdita delle funzioni neuronali nelle diverse aree cerebrali. Non solo il sistema nervoso è danneggiato ma anche il surrene, con aumento dei livelli di ormone adrenocorticotropo nel plasma. La causa potrebbe essere dovuta al fatto che i VLCFA, essendo insolubili, interferiscono con le membrane plasmatiche e con la struttura del recettore per tali ormoni. Oltre il 70 % dei pazienti affetti da ALD legata al cromosoma X, sono affetti da insufficienza surrenalica primaria, ciò però non sempre però rappresenta la prassi.
Nel caso della forma di ALD neonatale, dove entrambi i sessi hanno la stessa possibilità di presentare la malattia, a causa di una mutazione con trasmissione autosomica recessiva, si manifesta una diminuzione del numero e della dimensione dei perossisomi e un aumento dei livelli di VLCFA, in particolare inizia a deteriorarsi la mielina dei lobi parietali ed occipitali, il che comporta sordità e crisi epilettiche molto precoci fino ad un progressivo peggioramento.

Diagnosi
La diagnosi dell'Adrenoleucodistrofia non è sempre facile, sicuramente se nella propria storia familiare sono presenti casi di ALD è preferibile effettuare una serie di indagini, in primo luogo nel caso delle donne, per vedere se sono portatrici e, nel caso dei bambini o adulti in fase presintomatica, per valutare se sono affetti dalla malattia.
Il dosaggio dei livelli di VLCFA nel plasma o nei fibroblasti è una di queste indagini e, nelle donne eterozigoti per la mutazione, sono sempre elevati. La diagnosi prenatale, attraverso il dosaggio di VLCFA nel liquido amniotico o nei villi coriali (alla decima-dodicesima settimana), consente di rivelare se il feto è affetto o meno, consentendo una possibile, tempestiva terapia già alla nascita. Inoltre, in pazienti con insufficienza surrenalica, la diagnosi precoce può essere importante per una terapia farmacologica, senza la quale il paziente rischierebbe la vita.

Cure
Non esiste una vera e propria cura per l'ALD e, per i suoi molteplici disturbi. Nel caso dell'insufficienza surrenalica si somministrano steroidi surrenalici. Per ridurre i livelli di VLCFA, sono stati effettuati molteplici esperimenti, dalla riduzione ed eliminazione successiva di VLCFA alla dieta, all'introduzione di miscele di grassi, che negli anni hanno dato dei risultati apprezzabili. Si tratta dell'Olio di Lorenzo, che prende il nome da un ragazzo malato di ALD, i cui genitori, non rassegnandosi all'atroce destino del figlio, hanno cercato di capire, approfondire le loro conoscenze, attraverso la consultazione di varie ricerche e con l'aiuto di alcuni scienziati, hanno ideato una miscela di acido oleico ed acido erucico (Olio di Lorenzo), grazie al quale i sintomi del figlio sembravano regredire. Questa scoperta, anche se destò enorme scetticismo, trovò le sue conferme quando bambini in età inferiore ai 6 anni, affetti da ALD, mostravano un miglioramento delle loro condizioni, con arresto del deterioramento neurologico, dopo aver introdotto nella loro dieta questa miscela di oli.
Ad oggi è dimostrato che l'effetto dell'Olio di Lorenzo è evidente nei 2/3 dei bambini malati, curati sotto i sei anni di età, mostrando una evidente regressione della sintomatologia e del deterioramento neurologico.
La ricerca attuale è rivolta soprattutto alle potenzialità risolutive di un trapianto allogenico di midollo osseo, che se effettuato precocemente, può stabilizzare e minimizzare i danni neurologici della malattia. In gruppi di giovani pazienti affetti, sottoposti ad una sperimentazione clinica, il trapianto di midollo osseo ha dato ottimi risultati a distanza di 1 anno.
Il Progetto Mielina invece si sta occupando di protocolli sperimentali, per effettuare trapianti di cellule staminali adulte, in particolare una sottopopolazione di cellule CD34+, autologhe, trasdotte con il gene corretto. Questa sperimentazione tuttavia presenta ancora troppe incognite, in quanto sembra che la percentuale di cellule che si riesce a correggere geneticamente, mediante un vettore, sia troppo bassa, tuttavia la potenzialità di questi studi è enorme e non è vincolata da implicazioni etiche in quanto coinvolge cellule adulte e non staminali embrionali.

Bibliografia
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