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LA ADRENOLEUCODISTROFIA |
A cura di Barbara Hugonin |
L'Adrenoleucodistrofia (ALD), è una malattia metabolica rara, trasmessa nella maggioranza dei casi
attraverso il cromosoma X materno ai figli maschi, con conseguenze che portano
alla perdita delle principali funzioni cognitive, visive e motorie fino alla riduzione
del soggetto in uno stato vegetativo. L'ALD è la più diffusa patologia perossisomale,
indipendentemente dall'area geografica o dall'etnia, inoltre all'interno di una
stessa famiglia può presentare sintomi molto variabili tra loro.
Classificazione
Esistono diverse forme di Adrenoleucodistrofia, alcune più diffuse altre più
rare. Principalmente si distinguono forme di ALD legate al cromosoma X e forme autosomiche.
La forma infantile colpisce il 60% dei malati di ALD e si eredita attraverso un cromosoma X materno
recante la mutazione, da parte dei figli maschi i quali ricevono il loro unico
cromosoma X dalla madre. Compare tra i 4 e gli 8 anni di età, con sintomi diversi
da soggetto a soggetto, ma progressivi. Intorno ai 10-12 anni insorge uno stato
vegetativo che conduce alla morte. Questa forma si manifesta con sintomi quali:
disturbi dell'attenzione, iniziale deficit cognitivo, iperattività, aggressività,
astenia, problemi visivi ed uditivi, danni alle ghiandole surrenali, perdita di
equilibrio e perdita delle funzioni motorie.
La forma adolescenziale causa una serie di disturbi lenti ma progressivi nel condurre al deterioramento
che insorgono prima dei 20 anni, dopo la pubertà, con disturbi che vanno dall'instabilità
e labilità emotiva a danni motori e cognitivi.
La forma adulta colpisce i soggetti di età superiore ai 20 anni con una serie di sintomi clinici
variabili, quali la perdita dei riflessi, disturbi neuronali, disturbi alle ghiandole
surrenali, con una progressione piuttosto lenta rispetto alla forma infantile.
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Queste forme di adrenoleucodistrofia, sono dovute ad una mutazione genetica, trasmessa con modalità recessiva, presente sul cromosoma X materno, i maschi
vengono colpiti quindi e le femmine possono essere portatrici sane e, nel 70%
dei casi in età adulta manifestano lievi sintomi neurologici.
Tuttavia esiste una forma piuttosto rara di ALD, autosomica recessiva, che quindi può colpire sia maschi che femmine e che esordisce in età neonatale
con sintomi progressivamente sempre più gravi. Alcuni casi rari possono insorgere
per una mutazione sporadica che non interessa i meccanismi ereditari.
Cause
Sono state scoperte circa 476 nuove mutazioni, che interessano il gene ABCD1,
responsabili dell'alterazione della proteina ALDP, che è un trasportatore perossisomale,
mentre all'inizio si pensava fosse un coenzima coinvolto nella sintesi degli acidi
grassi a lunga catena, i cui livelli nella ALD risultano ridotti. Questo deficit
metabolico, impedisce agli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA), di subire
il processo di beta-ossidazione nei perossisomi, con la conseguenza del loro accumulo
nel plasma e nei tessuti. I livelli elevati di VLCFA risultano dannosi per la
mielina, la sostanza bianca isolante che circonda i prolungamenti nervosi, tanto
da distruggerla progressivamente, con perdita delle funzioni neuronali nelle diverse
aree cerebrali. Non solo il sistema nervoso è danneggiato ma anche il surrene,
con aumento dei livelli di ormone adrenocorticotropo nel plasma. La causa potrebbe
essere dovuta al fatto che i VLCFA, essendo insolubili, interferiscono con le
membrane plasmatiche e con la struttura del recettore per tali ormoni. Oltre il
70 % dei pazienti affetti da ALD legata al cromosoma X, sono affetti da insufficienza
surrenalica primaria, ciò però non sempre però rappresenta la prassi.
Nel caso della forma di ALD neonatale, dove entrambi i sessi hanno la stessa possibilità di presentare la malattia,
a causa di una mutazione con trasmissione autosomica recessiva, si manifesta una
diminuzione del numero e della dimensione dei perossisomi e un aumento dei livelli
di VLCFA, in particolare inizia a deteriorarsi la mielina dei lobi parietali ed
occipitali, il che comporta sordità e crisi epilettiche molto precoci fino ad
un progressivo peggioramento.
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Diagnosi
La diagnosi dell'Adrenoleucodistrofia non è sempre facile, sicuramente se nella
propria storia familiare sono presenti casi di ALD è preferibile effettuare una
serie di indagini, in primo luogo nel caso delle donne, per vedere se sono portatrici
e, nel caso dei bambini o adulti in fase presintomatica, per valutare se sono
affetti dalla malattia.
Il dosaggio dei livelli di VLCFA nel plasma o nei fibroblasti è una di queste
indagini e, nelle donne eterozigoti per la mutazione, sono sempre elevati. La
diagnosi prenatale, attraverso il dosaggio di VLCFA nel liquido amniotico o nei
villi coriali (alla decima-dodicesima settimana), consente di rivelare se il feto
è affetto o meno, consentendo una possibile, tempestiva terapia già alla nascita.
Inoltre, in pazienti con insufficienza surrenalica, la diagnosi precoce può essere
importante per una terapia farmacologica, senza la quale il paziente rischierebbe
la vita.
Cure
Non esiste una vera e propria cura per l'ALD e, per i suoi molteplici disturbi.
Nel caso dell'insufficienza surrenalica si somministrano steroidi surrenalici.
Per ridurre i livelli di VLCFA, sono stati effettuati molteplici esperimenti,
dalla riduzione ed eliminazione successiva di VLCFA alla dieta, all'introduzione
di miscele di grassi, che negli anni hanno dato dei risultati apprezzabili. Si
tratta dell'Olio di Lorenzo, che prende il nome da un ragazzo malato di ALD, i cui genitori, non rassegnandosi
all'atroce destino del figlio, hanno cercato di capire, approfondire le loro conoscenze,
attraverso la consultazione di varie ricerche e con l'aiuto di alcuni scienziati,
hanno ideato una miscela di acido oleico ed acido erucico (Olio di Lorenzo), grazie
al quale i sintomi del figlio sembravano regredire. Questa scoperta, anche se
destò enorme scetticismo, trovò le sue conferme quando bambini in età inferiore
ai 6 anni, affetti da ALD, mostravano un miglioramento delle loro condizioni,
con arresto del deterioramento neurologico, dopo aver introdotto nella loro dieta
questa miscela di oli.
Ad oggi è dimostrato che l'effetto dell'Olio di Lorenzo è evidente nei 2/3 dei
bambini malati, curati sotto i sei anni di età, mostrando una evidente regressione
della sintomatologia e del deterioramento neurologico.
La ricerca attuale è rivolta soprattutto alle potenzialità risolutive di un trapianto allogenico di midollo osseo, che se effettuato precocemente, può stabilizzare e minimizzare i danni neurologici
della malattia. In gruppi di giovani pazienti affetti, sottoposti ad una sperimentazione
clinica, il trapianto di midollo osseo ha dato ottimi risultati a distanza di
1 anno.
Il Progetto Mielina invece si sta occupando di protocolli sperimentali, per effettuare
trapianti di cellule staminali adulte, in particolare una sottopopolazione di
cellule CD34+, autologhe, trasdotte con il gene corretto. Questa sperimentazione
tuttavia presenta ancora troppe incognite, in quanto sembra che la percentuale
di cellule che si riesce a correggere geneticamente, mediante un vettore, sia
troppo bassa, tuttavia la potenzialità di questi studi è enorme e non è vincolata
da implicazioni etiche in quanto coinvolge cellule adulte e non staminali embrionali.
Bibliografia
- Galatioto S., Lezioni di Neuropatologia, Piccin
- Moser, H. W.; Raymond, G. V.; Dubey, P.: Adrenoleukodystrophy: new approaches to a neurodegenerative disease, JAMA 294: 3131-3134, 2005
- Moser, H. W.; Raymond, G. V.; Lu, S.-E.; Muenz, L. R.; Moser, A. B.; Xu, J.;
Jones, R. O.; Loes, D. J.; Melhem, E. R.; Dubey, P.; Bezman, L.; Brereton, N.
H.; Odone, A.: Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with
Lorenzo's Oil. Arch. Neurol. 62: 1073-1080, 2005
- O'Neill, B. P.; Moser, H. W.; Marmion, L. C.: The adrenoleukomyeloneuropathy (ALMN) complex: elevated C26 fatty acid in cultured
skin fibroblasts and correlation with disease expression in three generations
of a kindred. (Abstract) Neurology 30: 352 only, 1980.
- Penman, R. W. B.: Addison's disease in association with spastic paraplegia. Brit. Med. J. 1: 402, 1960. PubMed ID
La cataratta è la malattia oculare più conosciuta nell'anziano, ma ci sono altre patologie che, se non riconosciute e curate in tempo, possono portare alla cecità. Glaucoma e retinopatia diabetica, per esempio, possono essere trattate a seguito di una tempestiva diagnosi fatta...
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