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GLIVEC: IL FARMACO A BERSAGLIO

A cura di Rossana Berardi,
Ricercatrice c/o Clinica di Oncologia Medica
 Università Politecnica delle Marche,
Ancona

Il Glivec è il primo agente antineoplastico che appartiene ad una categoria di nuovi farmaci spesso detti “a bersaglio (target) ” o “biologici ” o ancora “intelligenti ”.

Caratteristiche peculiari e vantaggiose di questi nuovi farmaci sono:

  1. l’azione selettiva su particolari substrati delle cellule tumorali,
  2. la modesta insorgenza di effetti indesiderati anche nel caso di impiego prolungato nel tempo,
  3. la possibilità di essere somministrati, in alcuni casi (come nel caso del Glivec), per via orale mantenendo il paziente in ambito ambulatoriale,
  4. la possibilità di utilizzo in associazione con terapie tradizionali.

In particolare il Glivec (il cui nome non commerciale è imatinib o STI 571 dove STI sta per Signal Transduction Inhibition, ossia inibizione della trasduzione del segnale), è una piccola molecola in grado inibire l’attività sia della tirosin chinasi associata al recettore c-Kit (espresso dai tumori stromali dell’apparato gastroenterico inoperabili o GIST) sia della tirosin chinasi che viene attivata quando si verifica la traslocazione cromosomica del gene Bcr-Abl che è all’origine della leucemia mieloide cronica. Potente e intelligente, proprio per la strategia mirata che usa per colpire selettivamente le cellule tumorali, il Glivec ha rappresentato una nuova speranza nella lotta contro alcune malattie per cui non esistevano altrimenti possibilità terapeutiche.
Risale al marzo 2000 la prima volta in cui il Glivec è stato usato sui GIST con risultati tanto straordinari che il caso finì su una delle più autorevoli riviste internazionali di medicina, il New England Journal of Medicine : una donna finlandese trattata con la nuova molecola era guarita in poche settimane.

Il Glivec venne approvato nel 2001 negli USA dalla FDA (Food and Drug Administration), con una procedura di registrazione accelerata, che si concluse in poche settimane. L’iter registrativo accelerato, che rappresentò un record di velocità nel panorama delle terapie oncologiche, fu accettato perché il Glivec venne riconosciuto come farmaco salvavita, capostipite di una nuova era.
L'impiego del Glivec è diventato in questi anni un modello di riferimento, quasi una bandiera nella lotta contro il cancro e le leucemie. A poco più di cinque anni di distanza, le evidenze disponibili hanno, infatti, confermato l’importante attività e la buona tollerabilità di questo farmaco nella stragrande maggioranza dei pazienti trattati.
Uno studio clinico che ha fornito dati di fondamentale importanza riguardo all’impiego del farmaco Glivec è lo STUDIO IRIS (International Randomized study of Interferon and STI571). Si tratta di uno studio prospettico multicentrico (cui hanno partecipato 177 centri in 16 diversi Paesi) di fase 3 in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi. I pazienti venivano randomizzati ad assumere STI 571 400 mg/die (553 pazienti) o interferone in associazione a citarabina (553 pazienti). Lo studio prevedeva che i pazienti in caso di mancata risposta o di perdita di risposta, aumentato numero di globuli bianchi o intolleranza ai farmaci potessero cambiare il trattamento.
Obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (in cui per eventi si intendeva la morte per qualunque causa durante il trattamento, la progressione verso la fase accelerata e blastica, la perdita della risposta, l’aumento dei globuli bianchi). Un primo dato molto significativo è stato che 382 (69%) dei 553 pazienti che assumevano imatinib hanno continuato ad assumere lo stesso farmaco per 60 mesi (mediana del follow up) mentre solo 16 (3%) dei 553 pazienti che assumevano interferone e citarabina hanno continuato lo stesso trattamento per 60 mesi (mediana del follow up). I risultati ottenuti nel gruppo di pazienti che hanno assunto imatinib (dall'inizio o dopo cross over) hanno dimostrato che la risposta ha continuato ad aumentare significativamente nel corso dei cinque anni dello studio. In particolare dal primo al quinto anno sono migliorate sia la risposta ematologica (dal 96% al 98%), sia la risposta citogenetica maggiore (dall' 85% al 92%), sia la risposta citogenetica completa (dal 69% all'87%). La sopravvivenza complessiva a 60 mesi è stata pari all'89%, ma solo il 4.6% dei pazienti è morto per cause correlate alla loro malatttia.
È ovvio che cinque anni sono un periodo di tempo limitato per poter prevedere cosa ci riserverà questo farmaco nel futuro. Molti studi clinici sono ancora in corso e i loro risultati saranno fondamentali per capire l’efficacia e gli effetti a lungo termine del Glivec e la possibilità di potenziarne l’attività aumentandone la posologia o utilizzandolo in associazione con altre terapie. Un problema che è emerso recentemente è lo sviluppo di resistenze al Glivec. La stragrande maggioranza dei pazienti risponde, infatti, a questo farmaco, ma esiste anche una piccola percentuale di pazienti che risultano resistenti o che lo diventano dopo esser stati trattati con il Glivec generalmente perché insorge una mutazione sulla proteina che è responsabile della malattia, che così non rappresenta più un buon bersaglio per il farmaco. Per questo motivo sono in corso di studio altri farmaci simili al Glivec mirati contro le forme mutate della proteina che potranno essere utilizzati in futuro in associazione o in alternativa al Glivec, aiutandoci a trattare almeno una parte dei casi di resistenza.

Paziente prima del trattamento con Glivec e dopo 8 mesi di trattamento.

Di seguito riportiamo le principali caratteristiche del Glivec (indicazioni terapeutiche, posologia e modalità di somministrazione, controindicazioni, principali effetti collaterali).

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Indicazioni terapeutiche: imatinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. La LMC colpisce due persone su 100 mila; da 800 a 1.000 sono i nuovi casi ogni anno in Italia. È inoltre indicato per il trattamento dei GIST (Gastro Intestinal Stromal Tumours, tumori stromali gastro-intestinali), non operabili e/o metastatici. I GIST sono rari tumori dell’apparato digerente, localizzati più spesso allo stomaco (circa il 2/3 dei casi), più raramente nell’intestino tenue (circa il 20-30%) e, ancor meno frequentemente, in altre sedi quali intestino crasso ed esofago (approssimativamente nel 10% dei casi).

Posologia e modalitá di somministrazione: la terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC o GIST. Il glivec si utilizza in monoterapia e la dose prescritta deve essere somministrata per via orale, in un'unica somministrazione giornaliera durante un pasto e con un abbondante bicchiere d’acqua. Per i pazienti (bambini) che non riescono ad ingoiare le capsule, il contenuto può essere diluito in un bicchiere di acqua non gassata o succo di mela. Il farmaco è disponibile in capsule di colore arancione da 100 mg.
Per i pazienti con LMC in fase cronica il dosaggio raccomandato di Glivec è di 400 mg/die.
Per i pazienti in fase accelerata il dosaggio raccomandato di Glivec è di 600 mg/die.
Per i pazienti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di Glivec è di 600 mg/die.
È possibile aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg nei pazienti con malattia in fase cronica o da 600 mg ad un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti con malattia in fase accelerata o crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco. I pazienti devono essere strettamente monitorati a seguito dell'aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza degli eventi avversi a dosaggi superiori. Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m2). A bambini con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la somministrazione rispettivamente di dosi giornaliere di 260 mg/m2 e 340 mg/m2. Per i pazienti con GIST maligni non operabili e/o metastatici il dosaggio raccomandato di Glivec è di 400 mg/die. È possibile incrementare la dose da 400 mg a 600 mg nei pazienti che progrediscono con il trattamento con la dose più bassa.
Per quanto riguarda la durata del trattamento, negli studi clinici la terapia con Glivec è continuata fino alla progressione della malattia.

Controindicazioni: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Effetti collaterali piú frequenti: le reazioni avverse variano da individuo a individuo, alcuni pazienti accusano pochissimi effetti collaterali, altri, invece, devono sopportare conseguenze più pesanti. Generalmente, gli effetti di imatinib sono lievi o moderati. Si manifestano spesso durante il primo mese di trattamento e migliorano dopo il periodo iniziale.

  • Nausea: in genere è lieve e può essere controllata con farmaci antiemetici. Il disturbo può essere ulteriormente alleviato assumendo l’imatinib dopo i pasti.
  • Diarrea: può essere controllata facilmente con gli appositi farmaci, ma è importante informare l’oncologo curante in caso di diarrea severa o persistente. In caso di diarrea, è importante bere molto per reintegrare i liquidi perduti.
  • Crampi e dolori muscolari: si possono alleviare assumendo analgesici leggeri dietro prescrizione medica.
  • Edema periorbitale e del viso: si tratta di un effetto abbastanza comune, non dannoso anche se esteticamente talora sgradevole. Molti pazienti aumentano di peso a causa della ritenzione idrica. L’assunzione di diuretici (farmaci che stimolano la minzione) può aiutare ad eliminare parte dei liquidi, ma in genere il disturbo si risolve da sé.
  • Aumento della lacrimazione: l’imatinib può aumentare la lacrimazione degli occhi.
  • Eruzione cutanea con prurito: questo effetto può essere alleviato assumendo antistaminici o pomate specifiche per combattere l’inaridimento della cute.
  • Leucopenia, piastrinopenia, anemia: durante il trattamento con glivec può verificarsi una diminuzione del numero di globuli bianchi (leucopenia) con conseguente possibile mggiore suscettibilità alle infezioni. Può inoltre manifestarsi una riduzione delle piastrine (piastrinopenia) con conseguente possibile insorgenza di ecchimosi o emorragie, oppure una diminuzione dei globuli rossi e dell’emoglobina (anemia). Durante la terapia con Glivec è pertanto importante monitorare regolarmente l’emocromo. In caso di rialzo della temperatura oltre ai 38°C o in caso di insorgenza di ecchimosi o emorragie senza apparente motivo, è fondamentale contattare l’oncologo di fiducia.
  • Tossicità epatica: un importante aumento delle transaminasi o della bilirubina è risultato non comune (< 4% dei pazienti) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dello 0,5% dei pazienti a causa di anormalie nelle analisi epatiche di laboratorio. Ci sono stati casi di citolisi, di epatite colestatica e di insufficienza epatica.  Durante la terapia con Glivec è pertanto importante monitorare regolarmente anche la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).
  • Contraccezione: poiché gli effetti del farmaco sullo sviluppo fetale non sono noti, non è consigliabile iniziare una gravidanza o concepire un bambino durante il trattamento.

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