MALATTIE CONGENITE NEONATALI: LE MALATTIE METABOLICHE

A cura di Barbara Hugonin

Introduzione
La definizione di malattie congenite si riferisce a patologie che si manifestano alla nascita, alcune delle quali, però, possono presentare i loro segni anche in momenti successivi, poiché sono in forma asintomatica nelle prime fasi della vita. La loro origine è genetica ma non per questo si tratta di forme ereditarie, in quanto spesso possono essere causate da errori avvenuti durante lo sviluppo embrionale (malattie più gravi) o durante lo sviluppo fetale (manifestazioni di ritardo mentale e disturbo nella crescita). Le malattie congenite possono presentarsi come malformazioni esteriori alle strutture ossee, all’apparato cranio-facciale, all’apparato locomotore, ma possono riguardare anche il funzionamento e lo sviluppo degli organi e dei sistemi fisiologici interni come i meccanismi metabolici.

LE CAUSE

Diabete ed ipertensione
La salute della donna in età fertile costituisce il primo elemento essenziale per la valutazione di fattori di rischio, che possono determinare la comparsa di malformazioni fetali o di malattie congenite. Il diabete, l’obesità, la pressione arteriosa a livelli elevati, sono fattori di rischio seri soprattutto se non vengono controllati. La misurazione dei livelli glicemici e il controllo costante della pressione arteriosa sono il primo atto di prevenzione in donne ipertese e diabetiche, che hanno così le medesime possibilità di concepire un figlio sano, rispetto a donne non afflitte da tali problematiche.

Abuso di sostanze tossiche ed alcolici
L’introduzione nel proprio stile di vita di abitudini salutari è un dovere che ciascuno ha; in particolare, nel corso di una gravidanza o nelle fasi immediatamente precedenti, è essenziale per le future mamme essere ancora più attente. Il fumo, e dunque la nicotina, le sostanze eccitanti oltre all’alcol, sono tutti elementi responsabili di un quadro fortemente predisponente alla comparsa di disturbi fetali.

Predisposizione familiare
Le malattie congenite possono essere anche di natura ereditaria, in tal caso è possibile che uno dei genitori, nonché più componenti dell’albero genealogico familiare, siano affetti o portatori del carattere alterato (mutazione). La consulenza genetica in questi casi, ma non solo, è obbligatoria, in quanto attraverso un’anamnesi approfondita è possibile individuare le modalità con le quali la malattia si trasmette e, che probabilità si ha di generare una progenie affetta. Lo stesso discorso vale se la coppia in attesa o in procinto di esserlo ha già uno o più bambini malati.

Contatto con agenti tossici
L’esposizione della donna ad agenti tossici, inquinanti chimici (scarichi industriali, fumi, vernici), fertilizzanti ma anche a radiazioni, tutti elementi da cui involontariamente può essere danneggiata perché sono particolarmente concentrati in un’area geografica, può costituire un fattore di rischio. Alcuni farmaci possono essere considerati tossici, perché possono interferire con lo sviluppo embrionale (storico è il caso della Talidomide a causa della quale vi furono molti casi di focomelia), inoltre alcuni rimedi omeopatici, fitoterapici, tisane dall’effetto depurativo o rilassante, nel corso della gravidanza non sono adatti in quanto rilasciano sostanze che, nella via placentare, diventano tossiche. I cosmetici e i detergenti contengono spesso eccipienti dannosi, soprattutto se si tratta di creme impiegate per rimedi estetici, impacchi, saponi troppo aggressivi, pertanto è utile individuare quei prodotti indicati per il periodo della gravidanza, magari per impiegarli poi sempre.

Squilibri vitaminici
La carenza vitaminica di taluni elementi quali la biotina, l’acido folico, la vitamina D e la vitamina E, oltre che di alcune sostanze minerali, risulta dannosa perché interferisce con i meccanismi di sviluppo embrionale degli organi e nello sviluppo fetale, con alterazioni della crescita. Altre vitamine come la Vitamina A possono essere tossiche se assunte in quantità eccessive.

Le infezioni
I virus responsabili di alcune malattie solitamente fastidiose ma ormai non più gravi o mortali, se contratti in corso di gravidanza, possono costituire un serio rischio. Per la rosolia ed il morbillo ad esempio, se non sono mai state contratte dalla donna precedentemente, occorre che la futura mamma venga immunizzata. La toxoplasmosi è un’infezione, che può danneggiare molto il feto e può essere contratta attraverso i gatti, in particolare con il contatto con la sabbia delle lettiere oppure attraverso il consumo di carne cruda.

Le malattie congenite sono tantissime, non tutte di facile diagnosi, alcune sono definite “malattie orfane”, perché non se ne conosce il gene responsabile oppure la causa, ma sono orfane perché produttivamente non interessano il Sistema Sanitario Mondiale. In particolare è importante essere a conoscenza di tutti gli strumenti diagnostici atti a valutare e a classificare le malattie congenite ereditarie e non, quali screening, amniocentesi, villocentesi, indagini ecografiche, strutturali, indagini genetiche, analisi del pedigree (albero genealogico).

Le malattie metaboliche
Le malattie metaboliche sono un gruppo di patologie rare, genetiche e non tutte di natura ereditaria, molte delle quali non hanno ancora una diagnosi certa né una terapia. Esse sono causate da un difetto nella catena di funzionamento delle reazioni metaboliche, dove per un piccolissimo tassello una sostanza può non essere correttamente metabolizzata, può accumularsi in eccesso interferendo con altre funzioni, può essere metabolizzata attraverso sistemi alternativi con la liberazione di intermedi tossici oppure determinare un disturbo della crescita. Le malattie metaboliche possono essere diagnosticate attraverso un programma di screening che tuttavia, per essere valido, dovrebbe essere effettuato alla nascita, in modo da consentire, ove possibile, l’applicazione di una terapia appropriata. Ciò è importante per minimizzare gli effetti di tali patologie, che spesso si manifestano nei primissimi mesi con:
- ritardo nella crescita;
- scarso sviluppo psicomotorio;
- deficit nel linguaggio e nell’apprendimento;
- disturbi gastrointestinali;
- predisposizione a patologie secondarie.

In Italia il programma di screening metabolico allargato non viene effettuato in tutte le regioni, anzi la Regione Toscana è l’unica in Italia ad effettuarlo obbligatoriamente e per tutti i neonati, con risultati pioneristici, tanto da riscontrare alcune forme rare di patologie metaboliche. Oltre alla Toscana, la Regione Umbria si avvale di tale servizio, appoggiandosi alla Regione Toscana stessa ed alcune provincie italiane stanno mettendo appunto un programma simile ma oggi si sottovaluta ancora molto quanto la prevenzione possa minimizzare gli effetti deleteri di una patologia metabolica sulla crescita di un bambino. Si riportano di seguito alcune delle malattie congenite del metabolismo, sulle quali non sempre si hanno informazioni approfondite ma la ricerca in fase diagnostica e terapeutica sta facendo passi da gigante.

Errori congeniti del metabolismo
Archibald Garrod formulò la definizione di errori congeniti del metabolismo, in quanto definiva che diversi caratteri dell’organismo sono determinati da alterazioni metaboliche, con conseguente accumulo o assenza di quella sostanza nell’organismo.

Fenilchetonuria (PKU)
La malattia si manifesta quando la fenilalanina, un amminoacido essenziale, introdotto con la dieta, non riesce ad essere metabolizzato dall’organismo, poiché sussiste una mutazione del gene, fenilalanina idrossilasi, tale da impedire che l’amminoacido venga convertito in tirosina, che a sua volta viene trasformata in altri composti. Se tale patologia non viene diagnosticata, si verifica l’accumulo, a livelli tossici, di fenilalanina, con elevati livelli dell’amminoacido nel sangue e nelle urine, queste ultime dall’odore pungente a causa dell’accumulo di metaboliti collaterali all’amminoacido. La PKU può essere responsabile del ritardo mentale e di anomalie nello sviluppo del sistema nervoso, in quanto alla nascita, quest’ultimo subisce ulteriori processi di crescita e, richiede l’apporto nutrizionale di molti elementi essenziali ivi compresi gli amminoacidi essenziali. Poiché la fenilalanina in caso di PKU non viene metabolizzata, essa si accumula nelle aree circostanti le cellule neuronali. Oggi è possibile alla nascita sottoporre il neonato ad un test per la PKU, mediante il prelievo di una goccina di sangue dal tallone e, grazie a questa procedura, in caso positivo si può formulare una dieta priva di fenilalanina, quindi povera di proteine, carne, latte, uova, già a partire dal primo mese di vita - altrimenti sarebbe troppo tardi e quindi inutile - fino ai 14 anni, anche se recenti studi ne consigliano la prosecuzione per tutta la vita, poiché vi sono aree cerebrali in continua attività. I soggetti con PKU possono integrare la loro dieta con miscele di amminoacidi miste anche a grassi ed integratori vitaminici, atti a mantenere livelli di fenilalanina bassi ma non da interferire con il normale sviluppo fisiologico.

Cretinismo da gozzo
La via metabolica che trasforma la fenilalanina in tirosina è responsabile anche della produzione di ormoni tiroidei; se questa via è bloccata nel neonato si traduce in un’assenza di tiroxina tale da sviluppare il cretinismo da gozzo, con un ritardo mentale associato al gozzo. La patologia è causata da una carenza ormonale che deve essere integrata somministrando gli ormoni tiroidei al nascituro, prevenendo ritardo nella crescita e disordine mentale.

La tirosinemia di tipo I (epatorenale)
La tirosinemia di tipo I è una malattia congenita del metabolismo, che coinvolge la tirosina, con la compromissione delle strutture renali, del fegato e causa neuropatie periferiche. È una patologia molto diffusa in Canada, in particolare nella regione del Québec, causata da un deficit dell’enzima fumarilacetato idrolasi, con accumulo di succinilacetone nelle urine. Questa patologia danneggia in primo luogo il fegato, infatti entro i primi mesi di vita si manifestano le prime alterazioni epatiche come epatomegalia, ittero, emorragie, accompagnati anche da sintomi vari, quali vomito, diarrea, scarsa crescita. Nella maggior parte dei casi si manifesta una forma di cirrosi e questa condizione predispone nel 60% dei casi alla comparsa di un epatocarcinoma. I tubuli renali sono l’altra struttura fortemente danneggiata dalla tirosinemia, lesioni intracellulari, disfunzioni nelle funzioni di assorbimento, perdita di fosfati, con la manifestazione di rachitismo ipovitaminico-resistente. Inoltre, conseguente all’accumulo di succinilacetone, si verifica l’accumulo di acido aminolevulinico, che determina la progressiva paralisi muscolare, con crisi nervose e dolorose. La terapia dietetica priva di fenilalanina e tirosina è attualmente la strategia preventiva di maggior rilievo, soprattutto per prevenire le crisi nervose e i danni da cirrosi al fegato.

Galattosemia
La galattosemia è un’altra patologia metabolica ereditaria rara, che impedisce l’assimilazione del galattosio; essa non è da confondere con l’intolleranza al lattosio, in quanto è una forma più grave. Il galattosio, insieme al glucosio, forma la molecola di lattosio, quando il neonato eredita una mutazione a carico del gene per la galattosio-1-fosfato uridiltrasferasi, accumula l’intermedio galattosio-1-fosfato, a livelli tossici tali da avere sintomi vari, quali inappetenza, ittero, poi ritardo mentale, comparsa di cataratte fino ad un esito letale. Anche in questo caso lo screening precoce può consentire un tempestivo intervento, tale da praticare una terapia dietetica priva di galattosio e di latte e di derivati del latte, contenenti lattosio e galattosio.

La citrullinemia
La citrullinemia è un disordine metabolico causato dall’accumulo di ammoniaca ed altri metaboliti tossici. Si distinguono due forme di patologia citrullinemica:
Tipo 1: La malattia si manifesta nei primi giorni di vita con assenza di appetito, letargia, poca istintività nei riflessi; in questo caso l’enzima arginin-succinato deidrogenasi determina l’accumulo di azoto sotto forma di intermedi tossici, che si accumulano nel sangue.
Tipo 2: La forma in questo caso è adulta e coinvolge il sistema nervoso, a causa dell’iterazione con farmaci o agenti infettivi.
La citrullinemia si manifesta con vomiti, diarrea, ansia, letargia, danni neuronali e può causare anche la morte del soggetto. La dieta adeguata può essere quella volta a ridurre i livelli di arginina, con somministrazione di benzoato di sodio.

Bibliografia
Childs B., Beaudet A.L., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, New York, McGraw-Hill, 2006
Cummings, M.R., L’eredità. Principi e problematiche di genetica umana, pg. 211-234. Edises, 2009.
Research Laboratories Merck, The Merck Manual, quinta edizione, Milano, Springer-Verlag, 2008
Centerwall S. A. and Centerwall W. R., The Discovery of Phenylketonuria: The Story of a Young Couple, Two Retarded Children, and a Scientist, Pediatrics 2000; 105; 89-103