IL MORBO DI PAGET DELL'OSSO

A cura del Dott. Vincenzo Trani

Il morbo di Paget è una malattia cronica dello scheletro adulto nella quale aree localizzate di tessuto osseo diventano iperattive, con sostituzione della normale matrice ossea con un osso più “soffice” e deformato. In sintesi: porzioni di osso crescono in maniera anomala, ingrandendosi, deformandosi e divenendo più “morbide”.
Può coinvolgere potenzialmente qualsiasi osso, ma prevalentemente colpisce pelvi, femore, cranio, vertebre, clavicole ed omero.
La deformità dei segmenti scheletrici colpiti dalla malattia altera la distribuzione del carico meccanico con conseguente aumentato rischio di artrosi secondaria.

Chi colpisce il morbo di Paget?

Le cause del morbo di Paget sono in buona parte sconosciute: si ipotizza l'ereditarietà, ma è stata anche messa in discussione l'implicazione di alcuni virus, la cui azione si andrebbe a sommare alla predisposizione genetica del singolo individuo. Sembra che virus coinvolti nella manifestazione del morbo di Paget appartengano alla stessa famiglia di quello del morbillo.
È la presenza di un caratteristico aspetto a "impronta digitale" nei nuclei degli osteoclasti pagetici al microscopio elettronico dell'osso coinvolto, che suggerisce una patogenesi virale.
Si sa che il 3% dei soggetti di età maggiore ai 40 anni ha un morbo di Paget, con un rapporto di 3:2 tra maschi e femmine.
È comunque una malattia diffusa in Europa, Nord America ed Australia, che colpisce gli uomini con il triplo della frequenza delle donne, e solo raramente si presenta sotto i 40 anni. È più frequente nell'Europa orientale e occidentale, in Inghilterra, e Nuova Zelanda.

Fisiopatologia

Il turnover dell'osso è iperattivo a livello delle aree interessate. Come accennato, può essere colpito qualsiasi distretto osseo; quelli maggiormente interessati in questa patologia sono, in ordine decrescente: la pelvi, il femore, il cranio, la tibia, la clavicola e l'omero. Gli osteoclasti eccessivamente attivi si presentano di solito grandi, multinucleati. Anche la fase osteoblastica è iperattiva, con produzione di un tessuto grossolano formato di spesse lamelle e trabecole. La stratificazione a “mosaico” delle fibre di collagene comporta la formazione di un osso strutturalmente slargato e indebolito, anche se notevolmente calcificato. L'anormale rimodellamento con cambiamento nella forma dell'osso può causare compressione nervosa. Si può sviluppare osteoartrosi nelle articolazioni contigue all'osso pagetico.

Come si manifesta?

Di solito, il morbo di Paget si presenta senza sintomi. La maggior parte dei pazienti pagetici rimane asintomatica per molti anni e, in taluni casi, per sempre. È stato stimato che solo il 5% dei pazienti con evidenza radiologica di malattia è sintomatico.
Quando sintomi come dolore o rigidità articolari compaiono, lo fanno in modo sommesso ed insidioso: dolore, rigidità, astenia, deformità ossea, cefalea, ipoacusia e aumento delle dimensioni del cranio.
L’osso pagetico è molto più vascolarizzato dell’osso normale e ciò concorre alla comparsa del dolore locale.
Il dolore dato dall'osso pagetico di solito è opprimente, profondo e talvolta molto intenso, potendosi accentuare di notte. Il dolore può anche originarsi da una neuropatia compressiva o da un'osteoartrosi associata. Nell'ingrossarsi, infatti, le ossa possono comprimere dei nervi, aumentando così il dolore.
A volte il morbo di Paget può portare allo sviluppo di osteoartrite nelle giunture adiacenti. Possono comparire piccole fratture ossee.
Possono inoltre comparire, come segni clinici: ingrandimento bitemporale del cranio con formazione di una protuberanza frontale, dilatazione delle vene del cuoio capelluto, mal di testa e talvolta la comparsa di prominenze venose sulla testa, sordità nervosa mono o bilaterale, strie angiomatose nel fondo dell'occhio.
Le vertebre possono deformarsi, indebolirsi e schiacciarsi, determinando così una diminuzione dell'altezza ed un accorciamento cifotico del tronco con aspetto scimmiesco, andatura zoppicante, incurvamento anterolaterale della coscia o della gamba con ipersensibilità ed un passo corto ed insicuro.

Con lo schiacciamento possono andare a comprimere i nervi vertebrali bassi, determinando intorpidimento, debolezza o anche paralisi delle gambe. La comparsa di stenosi spinale, paresi o paraplegia, può essere in relazione a una mielopatia di tipo compressivo.

Va inoltre ricordato che l'osso che viene colpito del morbo di Paget è più fragile, e quindi ha maggiore probabilità di rompersi.
Le lesioni pagetiche sono metabolicamente attive e altamente vascolarizzate e possono portare a un'insufficienza cardiaca ad alta gittata. Circa l'1% dei pazienti può sviluppare una degenerazione sarcomatosa che può essere sospettata per la comparsa di dolore intenso.

Diagnosi

La malattia di Paget può essere confusa con l'iperparatiroidismo, le metastasi ossee (in particolare di carcinoma della prostata o della mammella), il mieloma multiplo e la displasia fibrosa.
Il morbo di Paget viene spesso scoperto incidentalmente sulla base di esami radiografici o di laboratorio eseguiti per altre ragioni.

Gli aspetti radiologici caratteristici sono l'aumentata densità ossea, l'architettura alterata, l'ispessimento della corticale, l'incurvamento e l'accrescimento esagerato. Nella tibia o nel femore possono essere evidenziate microfratture.
I dati di laboratorio caratteristici sono l'elevazione della ALP totale sierica (fosfatasi alcalina sierica o fosfatasi alcalina ossea in pazienti con concomitanti malattie epatiche o con forme di Paget molto ristrette) e l'aumento dell'escrezione urinaria di piridinolina cross-link.
I livelli sierici del Ca e del fosforo sono generalmente normali, ma il calcio sierico può aumentare durante il riposo notturno.

La scintigrafia ossea con radionuclide, effettuata con tecnezio marcato evidenzia un incremento della localizzazione del nuclide a livello dei foci pagetici e può essere utile per valutare l'estensione della malattia.

Terapia

La malattia localizzata o asintomatica non richiede alcun trattamento. La terapia è necessaria soltanto se i sintomi del morbo di Paget sono pressanti per il paziente o quando il rischio di complicanze come sordità, artrite o deformità diventa elevato.
In questi casi, per lenire il dolore si usano antinfiammatori comuni, come l'aspirina e gli altri FANS, si possono usare supporti ortopedici per facilitare la deambulazione, causata dall'incurvamento degli arti inferiori.
Talora si deve ricorrere alla chirurgia, in caso di compressione di radici nervose o per sostituire articolazioni artritiche (es. protesi di anca o di ginocchio, decompressione di un canale vertebrale stenotico o di altre strutture nervose).
La terapia farmacologica influenza il ricambio minerale e sopprime l'attività degli osteoclasti.

Scelte terapeutiche

Il trattamento medico del Paget si prefigge di normalizzare o quanto meno di ridurre il più possibile l’abnorme turnover osseo, attraverso la soppressione dell'attività degli osteoclasti. Questo obiettivo è divenuto possibile con l’avvento prima della calcitonina e poi dei bisfosfonati.

Possono quindi essere utilizzati come farmaci

1. i Bisfosfonati
2. la Calcitonina

I Bisfosfonati, a seconda del singolo medicinale, possono essere somministrati per bocca o per via endovenosa, mentre la calcitonina con un'iniezione sottocutanea o intramuscolare oppure mediante uno spray nasale.

I Bifosfonati disponibili sono diversi:
Etidronato sodico: in unica somministrazione al giorno per 6 mesi, può essere ripetuta dopo 3-6 mesi, dosi più alte possono essere richieste nella malattia marcatamente attiva.
Alendronato: per 6 mesi è assunto in singola dose al risveglio la mattina e almeno 30 minuti prima dei pasti.
Pamidronato: è usato in infusione della durata di 4 ore, per 3 giorni consecutivi (dosi più alte possono essere usate in pazienti con malattia molto attiva).
La Calcitonina sintetica (di salmone) va anche essa somministrata giornalmente, la somministrazione può però essere ridotta a giorni alterni e a due volte o una volta a settimana dopo la risposta iniziale (spesso dopo 1 mese di terapia). La Calcitonina può anche essere somministrata come spray nasale in pazienti che non hanno ricevuto terapia per il dolore.

Nella gran parte dei trials clinici l’obbiettivo primario è rappresentato dalla riduzione della ALP. Altri obbiettivi (dolore, qualità della vita, prevenzione delle complicanze) costituiscono al più end-points secondari.

Per ricordare

La diagnosi del Paget si basa in primo luogo sulla presenza di tipiche lesioni radiografiche. Queste sono quasi sempre associate ad una elevazione della ALP.
La scintigrafia ossea rappresenta il mezzo più conveniente per rilevare la presenza di un coinvolgimento di altri segmenti scheletrici.
Una ampia proporzione di pazienti con Paget è asintomatica e in qualche caso rimane probabilmente tale. In una percentuale indefinita di casi la malattia evolve dando esito alle sua tipiche complicanze.
Il Paget può essere oggi efficacemente trattato con i difosfonati. Il costo relativamente modesto di un ciclo di terapia e la serietà e frequenza delle complicanze della malattia, ha progressivamente allargato la soglia di intervento, sino ad includere pazienti con la semplice presenza di attività di malattia.
L’obiettivo della terapia del Paget è di ottenere e mantenere il più a lungo possibile la normalizzazione del turnover osseo. Ciò non è sempre possibile con gli attuali mezzi terapeutici: una riduzione di almeno il 50% dell’attività di malattia (riduzione dell’eccesso di ALP rispetto al valore basale) può essere considerato accettabile nelle forme resi-stenti al trattamento.
Il monitoraggio della terapia si basa sulla determinazione della ALP totale o ossea, tenendo conto che il nadir di questo parametro si verifica intorno a 6 mesi dalla ciclo terapeutico.

Riferimenti bibliografici:

• Cecil Textbook of Medicine, 2002
• Harrison. Principi di Medicina Interna, 2006