LE TALASSEMIE

A cura di Barbara Hugonin

Le talassemie sono una famiglia di malattie ematologiche, meglio definite come sindromi talassemiche, che includono un gruppo di patologie ereditarie, causate da un deficit nella sintesi delle catene α e β, costituenti l’emoglobina (Hb). Le forme talassemiche sono principalmente diffuse nei Paesi Asiatici e nelle regioni Africane più vicine al Mediterraneo.

Classificazione
In linea generale le talassemie si possono classificare in α e β talassemie. Le beta-talassemie si distinguono in base alla gravità in major, minor ed intermedia; le alfa-talassemie invece si distinguono nel tratto talassemico, tipico della popolazione africana, la malattia da HbH (emoglobina H) e l’idrope fetale, che conduce alla morte in utero.

β-talassemie
Sono le forme talassemiche più gravi, causate da oltre un centinaio di mutazioni a carico dei geni sintetizzanti le catene beta dell’emoglobina, con una sintesi assente (catena β0) oppure ridotta (catena β+), mentre la produzione delle catene α è normale. L’emoglobina è costituita da 2 catene α e 2 catene β, pertanto un deficit nella sintesi delle sue catene, determina una quantità di proteina ridotta con una conseguente ipocromia delle cellule ematiche. Le catene α in queste sindromi sono sintetizzate in quantità normali, pertanto vengono a trovarsi in eccesso rispetto alle catene β, formando degli aggregati, come corpi inclusi nelle cellule. Le inclusioni insolubili causano danni alle membrane plasmatiche, perdita di K+, fino alla morte cellulare a livello del midollo osseo. Nei pazienti affetti dalle forme più gravi di beta-talassemie, il 90% delle cellule normoblastiche va incontro ad apoptosi.
A questi eventi si sommano gli effetti secondari, che scaturiscono principalmente dalle trasfusioni, che rappresentano l’unica terapia adeguata nei pazienti gravi; ad esempio le alterazioni scheletriche, a causa dell’aumento di produzione di cellule eritroidi nel midollo osseo, stimolata dall’eritropoietina. Un altro effetto è l’assorbimento eccessivo di Fe, attraverso l’alimentazione ma soprattutto attraverso le trasfusioni, il che comporta danni al fegato e ad altri organi parenchimatosi.

Le talassemie beta a seconda della gravità possono essere classificate in:
Talassemie major: sono determinate da una condizione di omozigosi per i geni β0 o β+, (β0/ β0 o β+/ β+), nel primo caso con una assenza della sintesi della catena globinica β0/ β0, nel secondo caso con una ridotta sintesi della catena beta β+/ β+. Questa forma è più diffusa nei paesi mediterranei, in Africa e nel sud-est asiatico. La talassemia major nei neonati affetti si manifesta intorno ai 6-9 mesi di vita, quando l’emoglobina HbA sostituisce l’emoglobina HbF (Hb fetale). Gli strisci di sangue periferico presentano cellule con anisocitosi (variazione irregolare delle dimensioni), cellule microcitiche, danni al midollo osseo, alla milza, assottigliamento irregolare del cranio, fagocitosi eccessiva da parte dei reticolociti, che causa un aumento delle dimensioni epatiche e spleniche. La terapia possibile è solo la trasfusione di sangue, senza la quale si evidenziano disturbi della crescita, gravi disturbi epatici e cardiaci.
Talassemie minor: sono particolarmente diffuse nei paesi africani e del sud-est asiatico. Il genotipo caratteristico di queste forme è un eterozigote, β0/β oppure β+/β, con una manifestazione asintomatica della malattia, poiché si ha comunque la produzione di catene beta. I soggetti portatori del gene mutato, in particolare nei paesi africani, hanno una resistenza all’infezione da Plasmodium falciparum, veicolo della malaria, che in tali aree geografiche è endemica. Si presenta ipocromia dei globuli rossi, tuttavia non bisogna confondere tale forma con un’anemia sideropenia (da carenza di ferro), dove una somministrazione di ferro è positiva al contrario nella talassemia può comportare gravi effetti secondari.
Talassemie intermedie: hanno sintomi particolarmente variabili, ma principalmente si presentano con un’anemia forte, causata da varianti genetiche della β+-talassemia, dalle talassemie eterozigoti e da un genotipo intermedio β+/ β0.

α-talassemie
Sono causate da una sintesi ridotta (α+) o da una sintesi assente (α0) delle catene alfa dell’emoglobina, in tal caso però la sintesi delle catene beta è normale, ciò determina l’accumulo di quest’ultime e di altre catene non alfa, quali le gamma e delta. I danni da accumulo dei corpi inclusi in tal caso non sono tossici come nella beta-talassemia, infatti i sintomi di anemia emolitica e apoptosi sono più ridotti. Nel neonato affetto da α-talassemia, si ha l’accumulo della catena γ, con la formazione di un Tetramero-γ4, emoglobina di Bart, nell’adulto viene sostituita dalle catene β, che in eccesso formano un tetramero HbH. I geni delle catene α, organizzati in coppie, ciascuna su un cromosoma 16 umano, le forme di alfa-talassemia vengono classificate in base alla quantità dei geni coinvolti nella mutazione.
Il portatore asintomatico presenta una delezione di uno dei geni per le catene α, mentre gli altri tre sono normali, pertanto non si evidenziano segni gravi.
Il tratto talassemico: in tal caso la patologia è causata da una mutazione a carico di due dei quattro geni per le catene α, a causa di una delezione, possono essere coinvolti due geni sullo stesso cromosoma, tipico delle popolazioni asiatiche oppure due geni sui due cromosomi diversi, tipico delle popolazioni africane. È importante osservare la probabilità con cui si può generare una prole affetta da talassemia, nel caso della trasmissione del tratto talassemico, per due genitori portatori della mutazione su due cromosomi, non si avrà progenie affetta da HbH o da idrope fetale. Ha dei sintomi molto simili alla talassemia minor, una lieve anemia e ipocromia.
La malattia da HbH: è causata dalla mutazione per delezione di tre dei quattro geni dell’alfa globina, è tipica soprattutto delle popolazioni asiatiche. A causa di una carenza di catene α, si hanno tetrameri HbH, i quali presentano un’affinità alta per l’ossigeno. In tal caso questa forma di emoglobina non è adatta agli scambi gassosi, poiché difficilmente cederebbe ossigeno ai tessuti, anzi negli eritrociti più vecchi si presenta una forma emoglobinica ossidata. I sintomi principali sono un’anemia medio grave, apoptosi, splenomegalia, poiché la milza rimuove continuamente gli eritrociti in eccesso.

Idrope fetale: questa forma causa la morte intrauterina, anche se può essere ovviata da trasfusioni. Essa è causata dalla mutazione di tutti e quattro i geni delle catene alfa, pertanto nel feto i tetrameri di Bart, hanno un’elevata affinità per l’ossigeno, tanto da non cederlo ai tessuti, che vanno incontro ad anossia e sofferenza. Oggi attraverso trasfusioni intrauterine è possibile salvare la vita del bambino, il quale alla nascita appare pallido, con epatosplenomegalia.

Trattamento e trapianto
L’unica cura nelle forme più gravi di talassemia è la trasfusione di sangue, che allunga di molto la vita del soggetto. La soluzione definitiva può essere rappresentata solo dal trapianto di midollo, utilizzando un fratello, come donatore, che abbia una compatibilità genetica per i geni HLA. Oggi si dibatte molto sul tema delle cellule staminali e sulla possibilità di conservare quelle contenute nel sangue cordonale, alla nascita del bambino. Queste cellule costituiscono una riserva potentissima, per un’eventuale uso terapeutico, non solo nella cura delle talassemie, ma anche di altre patologie genetiche. Le cellule staminali autologhe, avrebbero una compatibilità del 100% con il bambino affetto, garantendogli la possibilità di guarire da patologie non sempre diagnosticabili durante la gravidanza o nei primi mesi di vita. Questa procedura non solo non ha implicazioni etiche, in quanto non coinvolge gli embrioni, ma ha un’utilità dal punto di vista terapeutico e di ricerca.

Bibliografia:
- McCann S., Foà R., Smith O., Ematologia. Casi clinici di base. Piccin, 2008.
- Robbins, Le basi patologiche delle malattie. Piccin, 2003.