TUMORI DEL COLON-RETTO

Il carcinoma del colon retto rappresenta una delle più frequenti cause di morte per neoplasia nei paesi occidentali. La sua incidenza è in aumento in tutto il mondo ed in Europa vengono diagnosticati ogni anno 200.000 casi.
Tale neoplasia è rara prima dei 40 anni, presentandosi più frequentemente intorno ai 60 anni. L’incidenza nei due sessi non mostra differenze per quanto riguarda la localizzazione colica, mentre a livello rettale sembra essere leggermente più frequente nel sesso maschile. Le sedi più colpite sono il retto (50% dei casi) ed il sigma (20% dei casi), il colon ascendente ed il trasverso con la flessura splenica sono interessati rispettivamente nel 16% e nell’8% dei casi.

Tumore del colon-retto

Il 70% dei pazienti si presenta alla diagnosi con malattia chirurgicamente aggredibile, il 30% con malattia metastatica; il 25% dei pazienti operati radicalmente presenterà una ripresa di malattia dopo un tempo variabile.

La sua eziologia, la causa, è sconosciuta, anche se studi epidemiologici hanno identificato possibili fattori di rischio:

• Abitudini alimentari: alcune osservazioni attribuiscono ad una dieta povera di fibre e ricca di grassi un ruolo importante. Le ipotesi riguardo ai meccanismi con cui la dieta potrebbe influenzare lo sviluppo della neoplasia sono diversi:
  

  -	Il grasso alimentare può avere una azione diretta aumentando il turnover epiteliale, oppure può agire indirettamente attraverso il suo metabolismo ad acidi biliari nel fegato. Gli acidi biliari vengono quindi escreti e convertiti in promotori tumorali dai batteri presenti nel lume intestinale.
  -	Le fibre alimentari avrebbero la capacità di legare ed amalgamare i grassi e gli acidi biliari o inibire la loro attività promotrice con una azione di diluizione. Inoltre la loro fermentazione batterica ad acidi grassi a breve catena può contribuire alla acidificazione delle feci che sembra avere un ruolo protettivo, forse riducendo la idrossilazione batterica degli stessi acidi grassi.

• Fattori genetici: è possibile identificare molte sindromi ereditarie associate alla presenza di polipi adenomatosi e ad alto rischio di sviluppare neoplasie del grosso intestino:
  La poliposi familiare adenomatosa è una malattia ereditaria trasmessa con un meccanismo autosomico dominante caratterizzata dalla presenza di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi in cui, in assenza del trattamento, lo sviluppo del carcinoma è la regola (100%) ed avviene in età giovanile adulta, alcuni anni dopo la comparsa dei polipi.
  Nella sindrome di Lynch (HNPCC, cancro colorettale ereditario senza poliposi) il processo neoplastico interessa, oltre il colon-retto, anche lo stomaco, l’ovaio, la mammella.
  Una suscettibilità ereditaria, e non una vera e propria sindrome come le precedenti, sarebbe responsabile dello sviluppo del carcinoma nei soggetti che presentano una storia familiare della malattia.
• Polipi neoplastici: la trasformazione maligna è più frequente negli adenomi villosi (35-40%) e tubulo-villosi (16-22%) rispetto ai tubulari (1-4%), e nelle lesioni multiple ed in quelle con maggiori dimensioni (oltre i 2.5 cm).
• Malattie infiammatorie intestinali: la storia naturale della colite ulcerosa, può essere contrassegnata dallo sviluppo di un carcinoma del colon-retto, a sua volta condizionato dalla durata e dall’estensione della malattia. Il rischio è circa 20 volte superiore a quello della popolazione generale per i pazienti con una malattia datante da più di 10 anni. Rilievi analoghi, ma a livelli estremamente più bassi, sono stati riscontrati anche nel morbo di Crohn.

Manifestazioni cliniche

La neoplasia può presentarsi a livello clinico con una serie di sintomi e segni che oltre allo stadio della malattia, dipendono anche dalla  sua localizzazione nei vari tratti in cui il colon ed il retto vengono suddivisi.

Colon destro
Le lesioni che si sviluppano a questo livello sono in genere vegetanti, spesso di notevoli dimensioni, talvolta ulcerate e facilmente sanguinanti. Sul piano clinico possono determinare:

• Anemia secondaria allo stillicidio cronico e costante di sangue dalla neoplasia ulcerata (sangue difficilmente osservabile macroscopicamente nelle feci).
• Dolore di tipo gravativo, non molto intenso, subcontinuo, localizzato ai quadranti addominali di destra e talvolta all’epigastrio. Può essere associata una vaga sintomatologia dispeptica.
• Astenia, per lo più correlata all’anemizzazione.
• Massa palpabile all’emiaddome destro di solito nelle fasi avanzate di malattia.
• Anoressia e dimagrimento.

Colon sinistro
I tumori che interessano il colon sinistro hanno uno sviluppo prevalentemente di tipo anulare ed infiltrante e ciò, può determinare frequentemente un ostacolo alla canalizzazione.
I sintomi e segni clinici  predominanti sono, quindi, rappresentati da:

• Modificazioni dell’alvo caratterizzate da stipsi o diarrea, ma in genere dall’alternanza tra una e l’altra.
• Presenza di sangue nelle feci, talora in modesta quantità ed, a volte, in misura copiosa associato, non di rado ad emissione di muco.
• Dolore addominale, spesso intermittente, e di intensità variabile localizzato in genere ai quadranti sinistri o diffuso a tutto l’addome.

Retto
Le neoplasie che si sviluppano a questo livello sono prevalentemente vegetanti ed ulcerate e facilmente sanguinanti. A seconda della localizzazione del tumore a livello sopra-ampollare, ampollare, sotto-ampollare, si distinguono quadri clinici diversi:

• Le neoplasie sovra-ampollari si presentano con una sintomatologia analoga a quella descritta per il colon sinistro.
• I tumori ampollari danno luogo a tenesmo, senso di corpo estraneo o ad un senso di peso, talora associati ad un dolore di tipo gravativo e a rettorragia sia durante che dopo la defecazione o indipendentemente da essa con mucorrea.

Le neoplasie sotto-ampollari si presentano con tenesmo imponente, dolore perineale e perianale che si accentua durante la defecazione ed evacuazione di feci nastriformi, frammiste a sangue e muco.

Anatomia patologica

Gli adenocarcinomi, nell’ambito dei quali vengono annoverate anche le rare forme mucinose, a cellule ad anello con castone, squamocellulari e le forme indifferenziate, rappresentano il 95% delle neoplasie del grosso intestino. I rimanenti istotipi comprendono carcinoidi, sarcomi e linfomi.

Vie di diffusione

Il carcinoma del colon retto può diffondere attraverso varie vie:

• Per continuità: infiltrando in profondità la parete intestinale.
• Per contiguità: infiltrando organi vicini con possibile formazione di fistole nel tenue, nella vescica, nello stomaco, ecc.
• Per propagazione endocavitaria: causando carcinosi peritoneale e talvolta metastatizzazione a livello pelvico.
• Per via linfatica: le stazioni linfatiche del colon seguono il decorso dei vasi sanguigni e le stazioni linfonodali sono quelle pericoliche, paracoliche ed intermedie. Il retto ha tre vie di deflusso linfatico: una superiore che drena la porzione superiore del retto ed anche parte di quella inferiore, una media per la porzione inferiore del retto e per il canale anale, ed una inferiore per il canale e l’orifizio anale.
• Per via ematica: il fegato in primo luogo ed il polmone rappresentano la sede più frequente di metastasi; sono state riscontrate talvolta metastasi a livello osseo.

Stadiazione e prognosi

Sono molti i sistemi proposti per la stazione dei tumori del colon-retto, e tra questi il più usato è stato quello introdotto da Dukes nel 1932 (Tabella 1), modificato circa 20 anni dopo da Astler e Coller (Tabella 2).

Tabella 1

Tabella 2

Attualmente si utilizzano più comunemente la classificazione TNM (Tabella 3) e le classificazioni associate AJCC (American Joint Commettee on cancer) e UICC (Union Internationale contre le Cancer) (Tabella 4)16 per avere una stadiazione separata e parallela sia del tumore primitivo, sia del coinvolgimento linfonodale, che delle metastasi a distanza.

Tabella 3

Tabella 4

Lo stadio iniziale della malattia è il più importante fattore predittivo della sopravvivenza che risulta essere, a 5 anni, dell’85-90% per i pazienti in stadio A di Dukes e di circa il 60% per quelli in stadio B; tale sopravvivenza si riduce ulteriormente ad un valore del 40% in caso di coinvolgimento linfonodale ed è inferiore al 5% in caso di metastasi a distanza.
Dopo asportazione chirurgica radicale, la sopravvivenza globale a 5 anni varia dal 55% al 75%, mentre dopo la resezione chirurgica presuntivamente curativa per metastasi epatiche o polmonari, è del 25-30%. Altri criteri prognostici maggiori possono essere suddivisi schematicamente in criteri clinici, istopatologici e biologici.

Criteri prognostici clinici:

• Età: La prognosi è peggiore nei soggetti giovani al di sotto dei 30 anni, perché di solito la diagnosi è tardiva, e si ha spesso la presenza di un adenocarcinoma mucoide ad alto grado (53% nei soggetti giovani, contro il 20% negli anziani), con frequenti metastasi linfonodali.
• Sesso: le donne hanno una prognosi migliore in termini di sopravvivenza.
• Sintomatologia: la mortalità a 5 anni dei soggetti sintomatici è del 49% contro il 79% di quelli asintomatici, specie quando i sintomi hanno una durata di almeno 6 mesi.
• Sanguinamenti rettali: pur potendo mettere in pericolo la vita del paziente, se massivi, possono comunque migliorare la prognosi perché consentono di effettuare una diagnosi precoce.
• Ostruzioni e perforazioni: sono delle complicazioni che spesso portano all’exitus del paziente.
• Sede: rispetto alle altre localizzazioni, il carcinoma del retto e del retto-sigma presentano una prognosi peggiore.

Criteri prognostici istopatologici:

• Aspetto macroscopico: La forma vegetante ha una prognosi migliore rispetto a quella infiltrante.
• Grado ed istotipo. In base alle caratteristiche istologiche, si possono distinguere diversi gradi di differenziazione e varietà tumorali. L’istotipo mucinoso e/o la neoplasia ad alto grado di malignità sono fattori prognostici negativi.
• Ploidia: il contenuto in DNA delle cellule tumorali è un fattore prognostico indipendente ai fini della sopravvivenza.
• Invasione dei vasi linfatici e dei sanguigni venosi: rappresenta un fattore prognostico negativo indipendente per la sopravvivenza. L’invasione dei vasi linfatici è più frequente negli stadi avanzati di malattia ed il coinvolgimento dei vasi venosi può essere intramurale, cioè dentro la parete intestinale, o extramurale, cioè nel grasso pericolico o nell’avventizia.
• Invasione perineurale: la sua presenza (incidenza del 14%-32%), è correlata a maggiore frequenza di recidiva locale ed ad una riduzione della sopravvivenza a 5 anni (7% vs il 35% dei negativi).
• Risposta immune al tumore primitivo: la mancanza della risposta infiammatoria intorno al tumore primitivo può diminuire la sopravvivenza (46 contro l’89% a 5 anni). Altro fattore negativo è l’aumento di eosinofili ai margini del tumore, mentre l’infiltrazione linfocitaria rappresenta un fattore prognostico positivo. Sembra essere correlata ad una migliore prognosi, inoltre, una risposta immune nei linfonodi regionali.

Criteri biologici prognostici:

• Antigene carcino-embrionario: tale antigene è spesso elevato nei pazienti con neoplasia retto-colica avanzata; è un fattore prognostico importante, ma non è utile nello screening, né nella diagnosi. Alcuni autori sostengono che un valore di CEA maggiore a 5 ng/ml prima dell’intervento chirurgico sia indice di maggior rischio di recidiva, mentre altri non concordano con tale affermazione. Dopo un trattamento adeguato, il CEA si abbassa notevolmente ed un suo nuovo aumento, registrato nel follow up dei pazienti operati, è indice di ripresa di malattia.
• CA 19-9: si è rivelato essere un marker abbastanza specifico.
• Oncogeni: il c-myc è un oncogene espresso soprattutto da adenocarcinomi mucinosi ed ad alto grado a prognosi spesso negativa, così come l’oncogene ras, associato generalmente ad interessamento linfonodale.  Gli oncogeni h-ras e ki-ras invece, sono espressioni indipendenti da grado, stadio e ploidia. Di tutt’altra natura sono i geni multi drug resistance 1 (MDR 1) e catepsina B, mutati in genere in tumori meno aggressivi.
• Oncosoppressori: il gene APC è associato a sindromi ereditarie e simultaneamente coinvolto in neoplasie sporadiche. Benché sia ritenuto responsabile della poliposi colica familiare, mutazioni somatiche di tale gene rappresentano il primo evento nella storia naturale del carcinoma sporadico del colon. Tale gene è localizzato sul cromosoma 5 (5q21) e codifica per una proteina citoplasmatica che riveste un ruolo chiave nella regolazione della apoptosi, del ciclo cellulare, della interazione ed adesione intercellulare, dei processi di migrazione nonché di metastatizzazione. Attualmente, comunque la funzione meglio conosciuta è quella di regolazione della beta-catenina. Nel 50% degli adenomi sporadici del colon e nell’80% dei carcinomi l’APC è inattivato ed incapace di regolare la beta-catenina che si accumula nel nucleo e forma complessi con fattori di trascrizione fungendo da co-attivatore di geni attivatori di crescita e proliferazione cellulare (c-myc, ciclica D1), nonché di proteasi extracellulari (MMP7), che facilitano i processi di invasione e metastasi. Alterazioni strutturali del gene oncosoppressore p53 che è  localizzato sul cromosoma 17 ed ha funzione di attivatore della trascrizione, modulatore del processo apoptotico, partecipa ai meccanismi di riparo del Dna e controllo dei processi angiogenetici mediante regolazione dei fattori di crescita vascolari (VEGF) si riscontrano nel carcinoma del colon-retto con una frequenza che oscilla tra il 40 ed il 60%.  La perdita di tale gene potrebbe accelerare la progressione tumorale attraverso la promozione di una instabilità genetica, che inoltre può determinare anche una condizione di chemioresistenza, attraverso l’amplificazione dei geni che intervengono nella resistenza farmacologica (gene TS, DHF-Reduttasi, Gene MDR1).
• Delezioni alleliche: i pazienti i con tumori che mostrano delezioni alleliche ai cromosomi 17 e 18, hanno una maggiore percentuale di recidive ed una ridotta sopravvivenza, in una recente pubblicazione dell’ASCO, analisi effettuate su campioni di tessuto confermano che i pazienti con alta frequenza di instabilità microsatellitare (MSI-H) hanno una maggiore sopravvivenza rispetto ai pazienti con tumori con stabilità microsatellitare (MSS). Tuttavia questo vantaggio viene perduto in presenza della chemioterapia. La terapia adiuvante sembra avere un effetto benefico in pazienti con tumori MSS mentre nei pazienti con MSI-H determina un  peggiore risultato. Tuttavia lo studio di Barratt e altri dimostra che la ritenzione di eterozigosi ad uno o più microsatelliti entro il gene della p53  sul 17p o sul 18q comporta  un notevole beneficio nella terapia adiuvante con fluorouracile.
• Marcatori di crescita vascolare e di proliferazione tumorale: La presenza di marcatori molecolari o biologici di crescita vascolare potrebbe essere rilevante per il rischio di metastasi. Cascinu ed altri hanno recentemente valutato l’espressione di fattori di crescita endoteliale (VEGF) e la frazione di cellule in fase S in pazienti con linfonodi positivi con o senza recidive dopo chemioterapia adiuvante. La maggioranza dei pazienti  senza recidiva di malattia (69 su un totale di 94) aveva tumori con bassa frazione di cellule in fase S e bassa espressione di fattori di crescita endoteliale. Dei pazienti con ricadute precoci di malattia, tutti tranne uno avevano entrambe i fattori elevati mentre i pazienti con ricadute più tardive avevano una alta espressione o di fattori di crescita endoteliali o delle cellule in fase S. Tali dati sono sufficienti per indicare il significato prognostico di questi fattori nei pazienti in stadio III di malattia, fattori che inoltre possono guidare nella scelta del tipo di trattamento. Altro fattore importante è l’espressione della Timidalato Sintetasi (TS): in uno studio su alcuni pazienti che hanno ricevuto terapia adiuvante con fluorouracile, la maggioranza dei pazienti con recidiva erano TS positivi, mentre tra quelli senza malattia il 67% erano TS negativi. I pazienti inoltre con overexpression di TS godrebbero di un migliore beneficio se trattati con farmaci aventi un meccanismo diverso dal 5FU.

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L’andamento delle curve di incidenza e mortalità dell’ultima decade testimoniano il successo della diagnosi precoce e l’efficacia delle terapie attuate. Esiste pieno accordo nel riconoscere la chirurgia come unico trattamento con possibilità di guarigione, alla quale possono essere utilmente associate la radioterapia e la chemioterapia.  

CHIRURGIA

Il miglioramento delle tecniche diagnostiche che chirurgiche negli ultimi 40 anni ha determinato un miglioramento della prognosi.
Generalmente il 70% dei pazienti viene sottoposto ad interventi chirurgici apparentemente radicali a scopo curativo; invece nel restante 30% dei casi, già in fase avanzata di malattia al momento della diagnosi, viene eseguita una chirurgia a scopo palliativo. Nei pazienti operati in maniera apparentemente radicale, il rischio di recidiva varia con lo stadio patologico del tumore primitivo: ad esempio in uno stadio iniziale di malattia T3 N0 M0 vi sono recidive nel 30% dei casi, con uno stadio T3N1M0 invece, nel 50%.
La chirurgia può essere inoltre utile, e talora indispensabile, nella malattia avanzata, per prevenire complicanze, come occlusioni, sanguinamenti o perforazioni, oppure per asportare recidive locoregionali o metastasi a distanza (al fegato, polmone, ecc.), talora con intento curativo.

RADIOTERAPIA

 Negli adenocarcinomi del retto, nei quali è più frequente la recidiva locale, viene adoperata di routine a scopo adiuvante, associata alla chemioterapia.
Un trattamento radiochemioterapico inoltre, può essere eseguito pre-operatoriamente nelle neoplasie localmente avanzate per ridurne la massa e consentire al paziente di essere sottoposto all’intervento chirurgico.
Recentemente, inoltre, il trattamento radiante neoadiuvante è stato esteso, spesso all’interno di studi clinici, anche a tumori resecabili fin dalla diagnosi, e/o per localizzazioni rettali basse, così da aumentare la resecabilità del tumore e consentire il salvataggio dello sfintere anale.

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

La chemioterapia adiuvante è quel trattamento che viene somministrato dopo l’intervento chirurgico di asportazione radicale del tumore, al fine di ridurre il rischio che la malattia si ripresenti.
Il 5-fluorouracile (5-FU), fluoropirimidina appartenente al gruppo degli anti-metaboliti, sin dalla sua introduzione, risalente a circa 40 anni fa, rappresenta a tutt’oggi, il farmaco di scelta nel trattamento del carcinoma del colon retto. Altri chemioterapici usati in passato in monochemioterapia come alcune nitrosuree, la mitomicina C, il ftoraful, non hanno mostrato, in termini di risposte o sopravvivenza, un vantaggio rispetto al 5 fluorouracile usato da solo.
Attualmente la somministrazione in bolo di 5-FU con acido folinico (AF) 5 giorni al mese per 6 mesi è considerato il trattamento standard adiuvante nei pazienti in stadio III, capace  di determinare un incremento della sopravvivenza assoluta pari al 5-10%, rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante.
Nel recente studio MOSAIC  è stato osservato che l’associazione del 5-FU/AF con l’oxaliplatino (schema FOLFOX), già efficace nel trattamento di prima linea del carcinoma colon-retto avanzato, è efficace e sicura anche nel trattamento adiuvante. Nei pazienti in stadio II e III trattati con FOLFOX, infatti, tale studio ha osservato una riduzione del rischio di ricaduta di malattia a 3 anni del 25%.
Il ruolo della chemioterapia adiuvante nello stadio B di Dukes, è più controverso, e deve essere ancora definito. Nel suddetto studio di De Gramont et al. è stata evidenziata una riduzione del rischio di ricaduta di malattia a 3 anni pari al 25% sia nei pazienti in stadio II che in stadio III che hanno ricevuto trattamento  secondo schema FOLFOX.

TERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA

Nella gestione dei pazienti affetti da carcinoma del colon retto in fase metastatica sono state impiegate diverse modalità terapeutiche. La chemioterapia sistemica, la chemioterapia locoregionale, le terapie ablative, la chirurgia e la combinazione di tutti i trattamenti hanno un ruolo nella gestione di questi pazienti.
Il trattamento chemioterapico rappresenta il fulcro delle possibilità terapeutiche disponibili in questo gruppo di pazienti. Le percentuali di risposta obiettiva ottenute con la chemioterapia sono pari al 20% con una breve durata di risposta ed una bassa percentuale di risposte complete (solo il 5%); le stabilizzazioni di malattia rappresentano circa il 30-40%.
Il 5-FU è stato per oltre 40 anni l’unica arma terapeutica disponibile nel carcinoma del colon retto in fase avanzata, e nessun farmaco testato negli anni successivi fino ad oggi è stato capace di ottenere risposte obiettive in misura superiore ad esso. Pochi altri farmaci nel passato si sono dimostrati efficaci nel carcinoma del colon retto, in particolare la mitomicina-C e le nitrosuree, con cui però non si sono mai ottenuti risultati superiori al 5-FU.
L’associazione tra l’AF e il 5-FU ha dimostrato un vantaggio in termini di risposte obiettive (20-30%) ed in alcuni casi anche in termini di sopravvivenza rispetto alla monochemioterapia con 5-FU.

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