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TUMORI DEL COLON-RETTO (2/3)
Diffusione e diagnosi

A cura di Rossana Berardi
Clinica di Oncologia Medica
Universitá Politecnica delle Marche
Ancona


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Anatomia patologica

Gli adenocarcinomi, nell’ambito dei quali vengono annoverate anche le rare forme mucinose, a cellule ad anello con castone, squamocellulari e le forme indifferenziate, rappresentano il 95% delle neoplasie del grosso intestino. I rimanenti istotipi comprendono carcinoidi, sarcomi e linfomi.

Vie di diffusione

Il carcinoma del colon retto può diffondere attraverso varie vie:

  • Per continuità: infiltrando in profondità la parete intestinale.
  • Per contiguità: infiltrando organi vicini con possibile formazione di fistole nel tenue, nella vescica, nello stomaco, ecc.
  • Per propagazione endocavitaria: causando carcinosi peritoneale e talvolta metastatizzazione a livello pelvico.
  • Per via linfatica: le stazioni linfatiche del colon seguono il decorso dei vasi sanguigni e le stazioni linfonodali sono quelle pericoliche, paracoliche ed intermedie. Il retto ha tre vie di deflusso linfatico: una superiore che drena la porzione superiore del retto ed anche parte di quella inferiore, una media per la porzione inferiore del retto e per il canale anale, ed una inferiore per il canale e l’orifizio anale.
  • Per via ematica: il fegato in primo luogo ed il polmone rappresentano la sede più frequente di metastasi; sono state riscontrate talvolta metastasi a livello osseo.

Stadiazione e prognosi

Sono molti i sistemi proposti per la stazione dei tumori del colon-retto, e tra questi il più usato è stato quello introdotto da Dukes nel 1932 (Tabella 1), modificato circa 20 anni dopo da Astler e Coller (Tabella 2).

Tabella 1

STADIO ANeoplasia confinata entro la parete intestinale.
STADIO BNeoplasia che si stende oltre la parete intestinale.
STADIO CQualsiasi neoplasia con metastasi linfonodali.
STADIO DMetastasi a distanza.

Tabella 2

STADIO ANeoplasia confinata entro la parete intestinale.
STADIO B1Neoplasia che invade la muscolaris propria ma non si estende oltre.
STADIO B2Neoplasia che si estende oltre la muscolaris propria.
STADIO C1Come B1 ma con metastasi linfonodali.
STADIO C2Come B2 ma con metastasi linfonodali.
STADIO DMetastasi a distanza.

Attualmente si utilizzano più comunemente la classificazione TNM (Tabella 3) e le classificazioni associate AJCC (American Joint Commettee on cancer) e UICC (Union Internationale contre le Cancer) (Tabella 4)16 per avere una stadiazione separata e parallela sia del tumore primitivo, sia del coinvolgimento linfonodale, che delle metastasi a distanza.

Tabella 3

T-TUMORE PRIMITIVO

TX : Tumore primitivo non accertabile
Tis : Carcinoma in situ
T0: Non evidenza di tumore primitivo
T1 : Tumore che invade la sottomucosa
T2: Tumore che invade la muscolare propria
T3: Tumore che penetra attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti da peritoneo
T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture ( l’invasione diretta in T4 comprende l’invasione di altri segmenti del colon-retto attraverso la sierosa: ad esempio l’invasione del colon sigmoideo da un carcinoma del cieco).

N-LINFONODI REGIONALI

NX: Linfonodi regionali non valutabili
N0: Linfonodi regionabili liberi da metastasi
N1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionali
N2: Metastasi in 4 o più linfonodi regionali

M-METASTASI A DISTANZA

Mx: metastasi a distanza non accertabili
M0: Metastasi a distanza assenti
M1: Metastasi a distanza presenti

Tabella 4

STADIO 0TisN0M0
STADIO 1T1-2N0M0
STADIO 2T3-4N0M0
STADIO 3T1-4N1-3M0
STADIO 4Qualsiasi TQualsiasi NM1

Lo stadio iniziale della malattia è il più importante fattore predittivo della sopravvivenza che risulta essere, a 5 anni, dell’85-90% per i pazienti in stadio A di Dukes e di circa il 60% per quelli in stadio B; tale sopravvivenza si riduce ulteriormente ad un valore del 40% in caso di coinvolgimento linfonodale ed è inferiore al 5% in caso di metastasi a distanza.
Dopo asportazione chirurgica radicale, la sopravvivenza globale a 5 anni varia dal 55% al 75%, mentre dopo la resezione chirurgica presuntivamente curativa per metastasi epatiche o polmonari, è del 25-30%. Altri criteri prognostici maggiori possono essere suddivisi schematicamente in criteri clinici, istopatologici e biologici.

Criteri prognostici clinici:

  • Età: La prognosi è peggiore nei soggetti giovani al di sotto dei 30 anni, perché di solito la diagnosi è tardiva, e si ha spesso la presenza di un adenocarcinoma mucoide ad alto grado (53% nei soggetti giovani, contro il 20% negli anziani), con frequenti metastasi linfonodali.
  • Sesso: le donne hanno una prognosi migliore in termini di sopravvivenza.
  • Sintomatologia: la mortalità a 5 anni dei soggetti sintomatici è del 49% contro il 79% di quelli asintomatici, specie quando i sintomi hanno una durata di almeno 6 mesi.
  • Sanguinamenti rettali: pur potendo mettere in pericolo la vita del paziente, se massivi, possono comunque migliorare la prognosi perché consentono di effettuare una diagnosi precoce.
  • Ostruzioni e perforazioni: sono delle complicazioni che spesso portano all’exitus del paziente.
  • Sede: rispetto alle altre localizzazioni, il carcinoma del retto e del retto-sigma presentano una prognosi peggiore.

Criteri prognostici istopatologici:

  • Aspetto macroscopico: La forma vegetante ha una prognosi migliore rispetto a quella infiltrante.
  • Grado ed istotipo. In base alle caratteristiche istologiche, si possono distinguere diversi gradi di differenziazione e varietà tumorali. L’istotipo mucinoso e/o la neoplasia ad alto grado di malignità sono fattori prognostici negativi.
  • Ploidia: il contenuto in DNA delle cellule tumorali è un fattore prognostico indipendente ai fini della sopravvivenza.
  • Invasione dei vasi linfatici e dei sanguigni venosi: rappresenta un fattore prognostico negativo indipendente per la sopravvivenza. L’invasione dei vasi linfatici è più frequente negli stadi avanzati di malattia ed il coinvolgimento dei vasi venosi può essere intramurale, cioè dentro la parete intestinale, o extramurale, cioè nel grasso pericolico o nell’avventizia.
  • Invasione perineurale: la sua presenza (incidenza del 14%-32%), è correlata a maggiore frequenza di recidiva locale ed ad una riduzione della sopravvivenza a 5 anni (7% vs il 35% dei negativi).
  • Risposta immune al tumore primitivo: la mancanza della risposta infiammatoria intorno al tumore primitivo può diminuire la sopravvivenza (46 contro l’89% a 5 anni). Altro fattore negativo è l’aumento di eosinofili ai margini del tumore, mentre l’infiltrazione linfocitaria rappresenta un fattore prognostico positivo. Sembra essere correlata ad una migliore prognosi, inoltre, una risposta immune nei linfonodi regionali.

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Criteri biologici prognostici:

  • Antigene carcino-embrionario: tale antigene è spesso elevato nei pazienti con neoplasia retto-colica avanzata; è un fattore prognostico importante, ma non è utile nello screening, né nella diagnosi. Alcuni autori sostengono che un valore di CEA maggiore a 5 ng/ml prima dell’intervento chirurgico sia indice di maggior rischio di recidiva, mentre altri non concordano con tale affermazione. Dopo un trattamento adeguato, il CEA si abbassa notevolmente ed un suo nuovo aumento, registrato nel follow up dei pazienti operati, è indice di ripresa di malattia.
  • CA 19-9: si è rivelato essere un marker abbastanza specifico.
  • Oncogeni: il c-myc è un oncogene espresso soprattutto da adenocarcinomi mucinosi ed ad alto grado a prognosi spesso negativa, così come l’oncogene ras, associato generalmente ad interessamento linfonodale. Gli oncogeni h-ras e ki-ras invece, sono espressioni indipendenti da grado, stadio e ploidia. Di tutt’altra natura sono i geni multi drug resistance 1 (MDR 1) e catepsina B, mutati in genere in tumori meno aggressivi.
  • Oncosoppressori: il gene APC è associato a sindromi ereditarie e simultaneamente coinvolto in neoplasie sporadiche. Benché sia ritenuto responsabile della poliposi colica familiare, mutazioni somatiche di tale gene rappresentano il primo evento nella storia naturale del carcinoma sporadico del colon. Tale gene è localizzato sul cromosoma 5 (5q21) e codifica per una proteina citoplasmatica che riveste un ruolo chiave nella regolazione della apoptosi, del ciclo cellulare, della interazione ed adesione intercellulare, dei processi di migrazione nonché di metastatizzazione. Attualmente, comunque la funzione meglio conosciuta è quella di regolazione della beta-catenina. Nel 50% degli adenomi sporadici del colon e nell’80% dei carcinomi l’APC è inattivato ed incapace di regolare la beta-catenina che si accumula nel nucleo e forma complessi con fattori di trascrizione fungendo da co-attivatore di geni attivatori di crescita e proliferazione cellulare (c-myc, ciclica D1), nonché di proteasi extracellulari (MMP7), che facilitano i processi di invasione e metastasi. Alterazioni strutturali del gene oncosoppressore p53 che è localizzato sul cromosoma 17 ed ha funzione di attivatore della trascrizione, modulatore del processo apoptotico, partecipa ai meccanismi di riparo del Dna e controllo dei processi angiogenetici mediante regolazione dei fattori di crescita vascolari (VEGF) si riscontrano nel carcinoma del colon-retto con una frequenza che oscilla tra il 40 ed il 60%. La perdita di tale gene potrebbe accelerare la progressione tumorale attraverso la promozione di una instabilità genetica, che inoltre può determinare anche una condizione di chemioresistenza, attraverso l’amplificazione dei geni che intervengono nella resistenza farmacologica (gene TS, DHF-Reduttasi, Gene MDR1).
  • Delezioni alleliche: i pazienti i con tumori che mostrano delezioni alleliche ai cromosomi 17 e 18, hanno una maggiore percentuale di recidive ed una ridotta sopravvivenza, in una recente pubblicazione dell’ASCO, analisi effettuate su campioni di tessuto confermano che i pazienti con alta frequenza di instabilità microsatellitare (MSI-H) hanno una maggiore sopravvivenza rispetto ai pazienti con tumori con stabilità microsatellitare (MSS). Tuttavia questo vantaggio viene perduto in presenza della chemioterapia. La terapia adiuvante sembra avere un effetto benefico in pazienti con tumori MSS mentre nei pazienti con MSI-H determina un peggiore risultato. Tuttavia lo studio di Barratt e altri dimostra che la ritenzione di eterozigosi ad uno o più microsatelliti entro il gene della p53 sul 17p o sul 18q comporta un notevole beneficio nella terapia adiuvante con fluorouracile.
  • Marcatori di crescita vascolare e di proliferazione tumorale: La presenza di marcatori molecolari o biologici di crescita vascolare potrebbe essere rilevante per il rischio di metastasi. Cascinu ed altri hanno recentemente valutato l’espressione di fattori di crescita endoteliale (VEGF) e la frazione di cellule in fase S in pazienti con linfonodi positivi con o senza recidive dopo chemioterapia adiuvante. La maggioranza dei pazienti senza recidiva di malattia (69 su un totale di 94) aveva tumori con bassa frazione di cellule in fase S e bassa espressione di fattori di crescita endoteliale. Dei pazienti con ricadute precoci di malattia, tutti tranne uno avevano entrambe i fattori elevati mentre i pazienti con ricadute più tardive avevano una alta espressione o di fattori di crescita endoteliali o delle cellule in fase S. Tali dati sono sufficienti per indicare il significato prognostico di questi fattori nei pazienti in stadio III di malattia, fattori che inoltre possono guidare nella scelta del tipo di trattamento. Altro fattore importante è l’espressione della Timidalato Sintetasi (TS): in uno studio su alcuni pazienti che hanno ricevuto terapia adiuvante con fluorouracile, la maggioranza dei pazienti con recidiva erano TS positivi, mentre tra quelli senza malattia il 67% erano TS negativi. I pazienti inoltre con overexpression di TS godrebbero di un migliore beneficio se trattati con farmaci aventi un meccanismo diverso dal 5FU.

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