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TUMORI DEL COLON-RETTO (3/3)
Terapie

A cura di Rossana Berardi
Clinica di Oncologia Medica
Universitá Politecnica delle Marche
Ancona

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Terapia

L’andamento delle curve di incidenza e mortalità dell’ultima decade testimoniano il successo della diagnosi precoce e l’efficacia delle terapie attuate. Esiste pieno accordo nel riconoscere la chirurgia come unico trattamento con possibilità di guarigione, alla quale possono essere utilmente associate la radioterapia e la chemioterapia.

CHIRURGIA

Il miglioramento delle tecniche diagnostiche che chirurgiche negli ultimi 40 anni ha determinato un miglioramento della prognosi.
Generalmente il 70% dei pazienti viene sottoposto ad interventi chirurgici apparentemente radicali a scopo curativo; invece nel restante 30% dei casi, già in fase avanzata di malattia al momento della diagnosi, viene eseguita una chirurgia a scopo palliativo. Nei pazienti operati in maniera apparentemente radicale, il rischio di recidiva varia con lo stadio patologico del tumore primitivo: ad esempio in uno stadio iniziale di malattia T3 N0 M0 vi sono recidive nel 30% dei casi, con uno stadio T3N1M0 invece, nel 50%.
La chirurgia può essere inoltre utile, e talora indispensabile, nella malattia avanzata, per prevenire complicanze, come occlusioni, sanguinamenti o perforazioni, oppure per asportare recidive locoregionali o metastasi a distanza (al fegato, polmone, ecc.), talora con intento curativo.

RADIOTERAPIA

Negli adenocarcinomi del retto, nei quali è più frequente la recidiva locale, viene adoperata di routine a scopo adiuvante, associata alla chemioterapia.
Un trattamento radiochemioterapico inoltre, può essere eseguito pre-operatoriamente nelle neoplasie localmente avanzate per ridurne la massa e consentire al paziente di essere sottoposto all’intervento chirurgico.
Recentemente, inoltre, il trattamento radiante neoadiuvante è stato esteso, spesso all’interno di studi clinici, anche a tumori resecabili fin dalla diagnosi, e/o per localizzazioni rettali basse, così da aumentare la resecabilità del tumore e consentire il salvataggio dello sfintere anale.

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

La chemioterapia adiuvante è quel trattamento che viene somministrato dopo l’intervento chirurgico di asportazione radicale del tumore, al fine di ridurre il rischio che la malattia si ripresenti.
Il 5-fluorouracile (5-FU), fluoropirimidina appartenente al gruppo degli anti-metaboliti, sin dalla sua introduzione, risalente a circa 40 anni fa, rappresenta a tutt’oggi, il farmaco di scelta nel trattamento del carcinoma del colon retto. Altri chemioterapici usati in passato in monochemioterapia come alcune nitrosuree, la mitomicina C, il ftoraful, non hanno mostrato, in termini di risposte o sopravvivenza, un vantaggio rispetto al 5 fluorouracile usato da solo.
Attualmente la somministrazione in bolo di 5-FU con acido folinico (AF) 5 giorni al mese per 6 mesi è considerato il trattamento standard adiuvante nei pazienti in stadio III, capace di determinare un incremento della sopravvivenza assoluta pari al 5-10%, rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante.
Nel recente studio MOSAIC è stato osservato che l’associazione del 5-FU/AF con l’oxaliplatino (schema FOLFOX), già efficace nel trattamento di prima linea del carcinoma colon-retto avanzato, è efficace e sicura anche nel trattamento adiuvante. Nei pazienti in stadio II e III trattati con FOLFOX, infatti, tale studio ha osservato una riduzione del rischio di ricaduta di malattia a 3 anni del 25%.
Il ruolo della chemioterapia adiuvante nello stadio B di Dukes, è più controverso, e deve essere ancora definito. Nel suddetto studio di De Gramont et al. è stata evidenziata una riduzione del rischio di ricaduta di malattia a 3 anni pari al 25% sia nei pazienti in stadio II che in stadio III che hanno ricevuto trattamento secondo schema FOLFOX.

TERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA

Nella gestione dei pazienti affetti da carcinoma del colon retto in fase metastatica sono state impiegate diverse modalità terapeutiche. La chemioterapia sistemica, la chemioterapia locoregionale, le terapie ablative, la chirurgia e la combinazione di tutti i trattamenti hanno un ruolo nella gestione di questi pazienti.
Il trattamento chemioterapico rappresenta il fulcro delle possibilità terapeutiche disponibili in questo gruppo di pazienti. Le percentuali di risposta obiettiva ottenute con la chemioterapia sono pari al 20% con una breve durata di risposta ed una bassa percentuale di risposte complete (solo il 5%); le stabilizzazioni di malattia rappresentano circa il 30-40%.
Il 5-FU è stato per oltre 40 anni l’unica arma terapeutica disponibile nel carcinoma del colon retto in fase avanzata, e nessun farmaco testato negli anni successivi fino ad oggi è stato capace di ottenere risposte obiettive in misura superiore ad esso. Pochi altri farmaci nel passato si sono dimostrati efficaci nel carcinoma del colon retto, in particolare la mitomicina-C e le nitrosuree, con cui però non si sono mai ottenuti risultati superiori al 5-FU.
L’associazione tra l’AF e il 5-FU ha dimostrato un vantaggio in termini di risposte obiettive (20-30%) ed in alcuni casi anche in termini di sopravvivenza rispetto alla monochemioterapia con 5-FU.

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Negli ultimi anni nuovi farmaci sono stati studiati in associazione o meno con il 5-FU per cercare di migliorare la sopravvivenza in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto. Tra questi l’Irinotecan (CPT-11) e l’Oxaliplatino rivestono un ruolo fondamentale. Il CPT-11 recentemente in associazione con il 5-FU, ha mostrato percentuali di risposte obiettive e tempo alla progressione maggiori rispetto ai pazienti trattati con solo 5-FU con una sopravvivenza globale di circa 17 mesi. L’oxaliplatino ha un’attività molto interessante nei confronti del carcinoma del colon-retto, riuscendo in monochemioterapia ad ottenere risposte obbiettive in prima e seconda linea nella fase avanzata rispettivamente nel 24% e 10% dei casi. E’ stato osservato inoltre che l’oxaliplatino in associazione con il 5-FU/AF, agisce in maniera sinergica sia in vitro che in vivo e numerosi studi sono stati condotti allo scopo di verificare tale sinergismo.
Un importante vantaggio terapeutico dello schema FOLFOX è la sua capacità di determinare una riduzione del volume e del numero delle metastasi epatiche in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, che è risultato essere correlato ad un aumento della percentuale di sopravvivenza di tali pazienti sia a 2 che a 5 anni e all’aumento delle possibilità di intervenire chirurgicamente su metastasi epatiche considerate inoperabili prima della chemioterapia. Studi clinici hanno valutato, inoltre, l’associazione dell’oxaliplatino con il Raltitrexed (TOMUDEX). Quest’ultimo è un farmaco con un maneggevole profilo di tossicità sia nei pazienti trattati precedentemente con chemioterapia adiuvante sia nei pazienti non trattati.
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