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TUMORE DELLA PROSTATA 1/3
Epidemiologia

A cura della Dott.ssa Maria Angela Molinaro


Epidemiologia e caratteristiche Generali

Il carcinoma prostatico è una malattia in costante aumento; nel 1993 negli Stati Uniti ne sono stati diagnosticati 165 mila nuovi casi, con una mortalità di oltre 30mila, ponendolo al secondo posto tra le cause di morte per cancro nel maschio. L’incidenza nei paesi occidentali è di oltre 55 nuovi casi per 100 mila abitanti; il numero di casi attesi per anno in Italia varia tra 12 e 15 mila. Il tumore della prostata è infatti fra le neoplasie più comunemente diagnosticate, costituendo il 20% circa di tutti i tumori di nuova diagnosi. E’ raramente riscontrato prima dei 40 anni, essendovi un incremento dell’incidenza e della prevalenza con l’aumentare dell’età. Queste affermazioni sono riferibili soltanto alla forma di carcinoma clinicamente manifesto, che deve essere distinto dal carcinoma incidentale (diagnosticato in modo casuale in corso di una resezione endoscopica o di una adenomectomia) e dal carcinoma latente o biologico (mirocarcinomi asintomatici diagnosticati istologicamente).Quest’ultimo è un reperto frequentissimo all’indagine autoptica essendo riscontrabile nell’ 10% delle indagini autoptiche dei soggetti con età >50 anni e nell’ 80% delle indagini autoptiche dei soggetti con età >80 anni. Poiché il carcinoma prostatico è asintomatico quando localmente confinato può essere diagnosticato nella sua fase guaribile mediante periodici controlli. La Società Oncologica Americana raccomanda a tutti gli uomini di età compresa tra i 50 e i 70 anni di sottoporsi annualmente a DRE (Esplorazione Digito-Rettale) della prostata e ad una determinazione del PSA sierico; e tale raccomandazione viene estesa agli uomini al di sopra dei 40 anni se di razza nera o se vi è una storia famigliare di tumore prostatico.

Fattori di rischio

Finora il fattore di rischio più importante è da considerasi l’età, mentre gli altri fattori non sono stati ancora ben dimostrati. Tra essi i più importanti sono ritenuti:

  • Fattori ormonali:
    Il cancro della prostata è un tumore androgeno/dipendente poiché i maschi castrati o con ipopituitarismo prima dell’età di 40 anni raramente sviluppano la malattia. Inoltre, la neoplasia è meno frequente in soggetti con malattie croniche epatiche che comportano un aumento di livelli di estrogeni, i quali controbilanciano l’azione degli androgeni testicolari. Tuttavia, non esistono dati definitivi sul ruolo etiologico degli androgeni plamatici.
  • Fattori occupazionali:
    Una più elevata percentuale di cancro della prostata è stata riportata nei lavoratori esposti al cadmio, nei chimici, nei pittori, nei lavoratori del legno, della gomma e dell’industria tessile.
  • Razza:
    Il cancro della prostata è essenzialmente una malattia dei paesi occidentali. Le percentuali più elevate di incidenza e mortalità sono riportate per i maschi afro-americani negli Stati Uniti, mentre quelle più basse si riferiscono a Giappone, Cina ed altri paesi asiatici.
  • Familiarità:
    Il cancro della prostata esiste sia in forma sporadica che ereditaria. Il carcinoma prostatico ereditario si riscontra nel 5-10% di tutti i casi di cancro della prostata, ma rappresenta fino al 40% dei tumori prostatici in maschi di età <55 anni. Esso, pertanto, si manifesta in età più precoce rispetto a quello sporadico. Studi su aggregazioni familiari di carcinoma prostatico hanno evidenziato l’esistenza di mutazioni della linea germinale a carico di alcuni geni che conferiscono una predisposizione allo sviluppo della malattia indipendentemente dai fattori ambientali. Sono interessate due regioni indipendenti dei cromosomi I q24-25 (gene HPC-l) e Xq27-28 (gene HPC-2).
  • Fattori dietetici:
    L’aumento dei grassi nella dieta sembra comportare un incremento dell’incidenza di carcinoma prostatico.

Patologia e storia naturale

La prostata è stata suddivisa da MCNe et al. in quattro zone:

  1. zona di transizione: costituisce il 5% della ghiandola e circonda l’uretra;
  2. zona centrale: rappresenta circa il 2% della ghiandola ed è posta sotto il tratto prossimale dell’uretra;
  3. zona periferica: comprende il 70-75% della ghiandola e circonda la zona centrale estendendosi fino all’apice della ghiandola;
  4. stroma fibromuscolare: posto anteriormente.

Il carcinoma della prostata origina in circa l’80% dei casi dalla zona periferica o caudale della ghiandola, in circa il 20% dalla zona centrale ed il resto dalla zona di transizione. Inizialmente la neoplasia si sviluppa all’interno della ghiandola, mentre le diffusioni per contiguità, linfatica ed ematica sono più tardive. La capsula della ghiandola rappresenta una barriera alla diffusine del tumore ma presenta due punti di debolezza e quindi facilmente infiltrabili a livello della zona dell’apice e dove i dotti eiaculatori penetrano all’interno della ghiandola. Anche il resto della ghiandola può per altro essere infiltrata ed il tumore può diffondere ai tessuti periprostatici, alle vescichette seminali, al collo vescicole, agli ureteri ed all’uretra. L’interessamento del retto, nonostante la stretta vicinanza anatomica, è più tardivo per la presenza dell’aponeurosi di Denonviller. La diffusione linfatica avviene prima a livello dei linfonodi regionali rappresentati dai linfonodi otturatori ipogastrici, presacrali e preischiatici. E’ riconosciuta anche una disseminazione linfatica lungo le guaine perineurali dei nervi dello scavo pelvico. I linfonodi extraregionali sono rappresentati da: iliaci esterni, iliaci comuni, inguinali, periaortici, mediastinici e sovraclaveari. La diffusione per via ematica è generalmente successiva al coinvolgimento linfonodale. Le frequenti metastasi ossee sono localizzate al bacino, alla colonna vertebrale, coste e femore.

Segni e sintomi

Nella fase iniziale, il carcinoma prostatico è in genere asintomatico. Col progredire della malattia, i sintomi più frequenti sono in rapporto all’ostruzione uretrale (pollachiuria, nicturia, disuria, diminuzione della potenza del getto urinario) e del tutto simili a quelli della ipertrofia prostatica benigna. Altri sintomi legati alla progressione locale del tumore sono: ematospermia, dolore perineale e alterazioni della funzione erettile. L’ematuria è presente in meno del 15% dei casi, mentre la ritenzione acuta d’urine è, ormai, raramente annoverata fra i sintomi d’esordio del carcinoma prostatico. Sintomi di malattia sistemica, quali perdita di peso ed astenia, interessano non più del 10% dei pazienti.

Diagnosi

La diagnosi di carcinoma prostatico si basa essenzialmente sulle seguenti indagini:

  • Esplorazione digito-rettale (DRE)
  • Dosaggio del PSA
  • Ecografia transrettale (TRUS)
  • Agobiopsia prostatica

L’esplorazione rettale rappresenta il primo approccio obbiettivo del paziente con disturbi menzionali riferibili alla prostata. Considerando che il 70/80% dei carcinomi insorgono a livello della regione periferica della ghiandola è chiaro come questi possano essere individuati con questa semplice manovra. Con la DRE si apprezza la consistenza, la configurazione della prostata, la persistenza del suo solco mediano, la simmetria fra i due lobi, la dolorabilità della ghiandola e l’eventuale presenza di un nodulo di indurimento o di diversa consistenza ghiandolare. Del nodulo si possono definire i contorni e, soprattutto, una sua estensione extracapsulare.

Il PSA è un marker che non ha una specificità ritenuta ottimale, esistono ancora molti falsi negativi, la predittività è limitata a valori moderatamente elevati. E’ comunque un esame semplice, innocuo, accettato anche in relazione all’economicità della procedura. Il PSA è notoriamente più elevato nei pazienti più anziani. L’incremento di PSA dipende in parte dall’incremento del volume della ghiandola con l’età, in parte da altre variabili, quali l’ischemia o l’infarto prostatico o la presenza di episodi subclinici di prostatite. Quindi, l’incremento del PSA con l’età è maggiore di quanto ci si dovrebbe attendere in relazione all’aumento di volume della ghiandola. Il PSA viene generalmente valutato con riferimento a un valore soglia positivo/negativo calcolato sulla base della distribuzione del marcatore nei soggetti normali. Il valore soglia più utilizzato è 4 ng/ml. Tuttavia, un dilemma diagnostico critico è rappresentato dalla sovrapposizione fra soggetti con cancro confinato all’organo e soggetti con ipertrofia prostatica che presentano spesso valori di PSA fra 4 e 10 ng/ml. Inoltre, è sempre più consistente il problema di porre diagnosi di carcinoma in pazienti con PSA inferiore a 4.0 ng/ml in quanto il 25-30% dei pazienti con neoplasia confinata alla ghiandola presentano un PSA compreso fra 2.5 e 4.0 ng/ml. Oggi il valore di 4.0 ng/ml deve essere considerato un livello soglia positivo/negativo convenzionale, caratterizzato da un basso valore predittivo sia negativo che positivo, non più adeguato come criterio decisionale.

Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSA
PSA<=4,0 ne/ml5%
PSA compreso tra 4,1 ng/ml 9,9 ng/ml25%
PSA >=10 ng/ml55%

Per aumentare l’efficienza diagnostica del marcatore sono state proposte diverse alternative. Per migliorare la specificità del PSA viene utilizzato ad esempio il rapporto tra il PSA in ng/ml e il peso della prostata:

PSAD (density) sospetto se > 0.15 ng/ml/gr

È il limite accettato dagli urologi per condizionare la selezione o meno di pazienti da inviare alla biopsia. In un paziente con valori di PSA dubbi è possibile studiare la velocità di aumento del PSA in un anno particolarmente rapido nei pazienti con Carcinoma prostatico:

PSAV (velocity) sospetto se > 0.75 ng/ml/anno

Importante è poi il discorso del PSA free: esiste un PSA sierico legato all’alfa-1-chimotripsina (ACT) ed esiste una piccola frazione non legata che è quella enzimaticamente attiva e questa frazione libera è più elevata nell’ipertrofia prostatica che nel carcinoma prostatico. Soprattutto nei pazienti che stanno in una zona grigia,con PSA > 4 ng/ml ma comunque non elevatissimo,questo rapporto PSA free / PSA totale può orientarci nel sospetto di una patologia benigna o maligna. A scopo schematico si può dire che un rapporto inferiore al 10% esprime, con ogni probabilità, una patologia maligna, mentre un rapporto superiore al 20% è associato, quasi sempre, ad una patologia benigna della prostata. Non mancano, però, le eccezioni.

Ecografia transrettale
E' la metodica elettiva per la diagnosi di carcinoma prostatico; può essere fastidiosa ma non dolorosa, è di breve durata e fornisce informazioni essenziali. La prostata è facilmente visualizzabile inserendo per via rettale una sonda endocavitaria, che permette uno studio anatomico e strutturale dettagliato. Con gli apparecchi di ultima generazione e con sonde adeguate si possono evidenziare tumori anche di pochi millimetri. Studi statistici hanno rilevato che circa il 70% dei carcinomi sono localizzati nella zona periferica per lo più posteriore e si presentano come aree ipoecogene (più scure) rispetto alla restante struttura della ghiandola. Esiste una certa percentuale di carcinomi (25-30%) che hanno una struttura molto simile a quella della prostata (isoecogeni) e che quindi non sono facilmente evidenziabili con la sola ecografia pelvica. Negli stadi più avanzati le aree di neoplasia tendono ad essere iperecogene (più chiare) rispetto alla ghiandola, per verosimile aumento della componente fibrosa. Parametro importante per ipotizzare la presenza di carcinoma è la dimensione della lesione : se essa ha un diametro compreso tra 1 e 10 millimetri si ha una probabilità di circa il 20% che si tratti di tumore; questa sale al 40% se il diametro è compreso fra 11 e 15 millimetri. Per le lesioni che presentano dimensioni maggiori la probabilità sale all'80%. L'ecografia permette di valutare l'interessamento capsulare e/o delle vescicole seminali, importanti elementi prognostici.

Agobiopsia
E’ necessario praticare agobiopsie di ogni nodulo palpabile o visibile ecograficamente in aggiunta ad almeno 6 biopsie della zona periferica (3 per ogni lato) al fine di ottenere un mappaggio della prostata. Un problema irrisolto è quello di cosa raccomandare in caso di DRE anomali o PSA elevato allorché ripetute biopsie prostatiche sono risultate negative. L'affidabilità di questa metodica solitamente supera il 90-95%.

Algoritmo Diagnostico

Legenda: DRE = Esplorazione rettale; Ecografia TR = Ecografia transrettale; PSA = Antigene Prostatico Specifico; PSA T = Antigene Prostatico Specifico totale; PSA L/T = Rapporto PSA Libero / PSA Totale (PSA ratio).

Istologia e Grading
Il concetto di grading, che vale per tutta l’anatomia patologica delle lesioni neoplastiche, assume nel caso del carcinoma prostatico un’importanza ancora maggiore dal punto di vista operativo.

Istologicamente la forma più frequente è l’AdenoCarcinoma rari

  • carcinoma anaplastico a piccole cellule

  • carcinoma a cellule transizionali

  • carcinoma spinocellulare

  • carcinosarcoma

Nel caso dell’adenocarcinoma della prostata un discorso importante è quello relativo allo SCORE di GLEASON che è in funzione delle caratteristiche citologiche delle cellule dell’adenocarcinoma della prostata e soprattutto dell’organizzazione ghiandolare o meno. Vengono riconosciuti cinque diversi pattern:

  • Gleason 1: Tumore composto da noduli di ghiandole ben delimitati, strettamente ravvicinate, uniformi, singole e separate l’una dall’altra.

  • Gleason 2: Tumore ancora abbastanza circoscritto, ma con eventuale minima estensione delle ghiandole neoplastiche alla periferia del nodulo tumorale, nel tessuto prostatico non-neoplastico.

  • Gleason 3: Tumore che infiltra il tessuto prostatico non-tumorale; le ghiandole presentano notevole variabilità di forma e dimensione.

  • Gleason 4: Ghiandole tumorali con contorni mal definiti e fuse fra loro; possono essere presenti ghiandole cribriformi con bordi irregolari.

  • Gleason 5: Tumore che non presenta differenziazione ghiandolare, ma è composto da cordoni solidi o da singole cellule.

Il patologo descrive sul preparato istologico i due pattern più frequenti che vede e quindi la somma è relativa ai due pattern, si andrà perciò da un minimo di 2 ad un massimo di 10.

GLEASON

2 - 4

ben differenziato

5 - 7

mediamente differenziato

8 - 10

scarsamente differenziato

  Le situazioni cliniche più frequenti sono 6 - 7. Lo score di Gleason assume un’importanza fondamentale nel condizionare le scelte prognostiche perché mettendo insieme lo score di Gleason, lo stadio di malattia e il valore del PSA è possibile costruire dei veri e propri fattori di rischio, di malattia metastatica assente, per esempio, e di esito clinico del trattamento in termini di probabilità di guarigione, con situazioni più favorevoli (malattie intracapsulari con PSA al di sotto di determinati valori e con dei Gleason score ben differenziati).

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