TUMORE DELLA MAMMELLA - II parte:  TERAPIA    TUMORE DELLA MAMMELLA

A cura della Dott.ssa Molinaro Maria Angela

Trattamento del Carcinoma Mammario

Le numerose ricerche condotte nell’ambito dei tumori della mammella hanno provocato un mutamento radicale dell’approccio terapeutico a questa neoplasia. Alla svolta hanno soprattutto contribuito l’evoluzione delle tecniche diagnostiche strumentali e le conoscenze più approfondite sulla storia naturale e biomolecolare del carcinoma mammario.

I risultati di studi clinici controllati hanno dimostrato la migliore efficacia, nel controllo locoregionale di tumori di piccole dimensioni, di trattamenti chirurgici conservativi associati alla radioterapia, rispetto alla tradizionale chirurgia demolitiva; inoltre il diffondersi di trattamenti sistemici adiuvanti ha portato ad un significativo incremento della sopravvivenza libera da malattia, con una riduzione della mortalità. La maggior frequenza e periodicità con cui le donne si sottopongono ad esami clinico-strumentali, anche in assenza di sintomi obiettivi, consente oggi di diagnosticare lesioni neoplastiche di piccole dimensioni, in molti casi clinicamente occulte. Grande importanza va sempre più assumendo la stretta collaborazione del chirurgo oncologo con il chirurgo plastico, sia nella ricostruzione del seno dopo l’intervento di mastectomia, sia soprattutto nel migliorare i risultati estetici della chirurgia conservativa. Tecniche di rimodellamento o di ricostruzione con peduncoli ghiandolari possono portare a buoni risultati estetici anche negli interventi in cui la sede del tumore condizionava in passato la cosmesi.
Inoltre chirurgie correttive bilaterali, adottate al momento del trattamento primario, da un lato possono ottimizzare la simmetria delle due mammelle e dall’altro consentono di esplorare ed esaminare istologicamente porzioni della ghiandola controlaterale.

Nonostante questo, esiste ancora incertezza nel trattamento globale del tumore mammario e studi clinici controllati sono in corso per dare risposta ai quesiti che riguardano sia alcune indicazioni chirurgiche sia l’integrazione ottimale con la terapia medica primaria e precauzionale, in funzione soprattutto della predittività di risposta farmacologica. Esistono tuttavia molte indicazioni consolidate, applicabili nella maggior parte dei casi, da parte di medici che operano nelle diverse strutture sanitarie del Paese. A queste indicazioni si fa qui riferimento.

Indicazioni cliniche

Carcinomi non invasivi 

• Carcinoma lobulare in situ
  Rappresenta una lesione spesso di occasionale riscontro istologico dopo l'intervento per resezione mammaria limitata. Attualmente si consiglia una politica di attesa, che prevede solo periodici controlli.
• Carcinoma intraduttale
  Per lesioni di piccole dimensioni o costituite da un piccolo gruppo di microcalcificazioni, l’intervento di scelta è la resezione mammaria ampia. Per lesioni multifocali, ma limitate a un settore della mammella, può essere effettuata una quadrantectomia. In ambedue i casi è opportuno associare la radioterapia sul restante parenchima mammario. Per lesioni diffuse o che interessano più quadranti, la mastectomia totale con ricostruzione plastica è l’intervento di scelta. La dissezione ascellare non è indicata.
• Malattia di Paget, con o senza nodulo sottostante.
  Il trattamento di scelta è l’asportazione di un cilindro di parenchima centrale seguita da radioterapia. Se alla malattia di Paget si associa un carcinoma infiltrante, l’intervento conservativo con dissezione ascellare è indicato esclusivamente nei casi in cui il nodulo sia situato centralmente, con dimensioni che non superino 13 cm. Tutti gli altri casi dovrebbero essere trattati con la mastectomia totale più dissezione ascellare.

Carcinomi invasivi

• T1-T2
  L' intervento di scelta è la quadrantectomia più dissezione ascellare totale e radioterapia complementare (50 Gy+boost sull’area tumorale). Per tumori superiori ai 2 cm, in mammelle di piccole dimensioni, va considerata l’opzione della mastectomia totale con dissezione ascellare totale con o senza ricostruzione protesica immediata.
• T3
  Una prima opzione è la mastectomia totale e dissezione ascellare totale con o senza ricostruzione immediata. Una seconda opzione è la chemioterapia primaria per tre cicli, e la successiva quadrantectomia più dissezione ascellare totale e radioterapia (previa valutazione clinico-strumentale della regressione dimensionale del tumore). La mastectomia totale e la dissezione ascellare totale vanno eseguite in caso di stazionarietà o di progressione della neoplasia in corso di trattamento preoperatorio. La terza opzione è la quadrantectomia, la dissezione ascellare e la radioterapia con il rimodellamento plastico bilaterale (in rapporto al diametro del tumore, alla sede e al volume della mammella). L’asportazione del muscolo grande pettorale è richiesta solo quando questo è infiltrato dalla neoplasia. La scelta di una delle tre opzioni potrà risultare dal franco colloquio tra il medico e la paziente, e da un’attenta valutazione di vantaggi e svantaggi connessi con le tre diverse opzioni.
• T4
  Il trattamento di elezione è di tipo sistemico (chemioterapia ormonoterapia), eventualmente integrato dalla radioterapia. Il trattamento chirurgico rappresentato dalla mastectomia con la dissezione ascellare totale, con o senza l’asportazione dei muscoli pettorali, ha finalità citoriduttive nella strategia globale del trattamento, verificata la regressione clinica della neoplasia. In caso di lesioni a lenta crescita e tecnicamente operabili, la chirurgia immediata può essere considerata come terapia di prima scelta.

Carcinoma mammario non palpabile
La lesione, identificata dalla mammografia e/o dall’ecografia e clinicamente occulta, deve essere localizzata preoperatoriamente. È raccomandabile eseguire una radiografia del pezzo asportato quando la lesione non è apprezzabile, sia per confermarne l’avvenuta asportazione, sia per orientare il patologo per l’esame istologico. Il trattamento chirurgico non si discosta da quello previsto per il carcinoma palpabile.

Metastasi ascellari senza evidenza di tumore primario
È indicata la dissezione ascellare totale dell’ascella in blocco con il prolungamento ascellare della mammella, seguita da radioterapia sulla mammella, tenendo presente che la radioterapia comprenderà l’intera mammella fino alla dose di 60 Gy; è inoltre indicata una terapia sistemica precauzionale.

Carcinoma in gravidanza
Per i casi operabili le indicazioni sono le stesse delle pazienti non gravide. La radioterapia dopo chirurgia conservativa non dovrebbe iniziare prima del quarto mese di gravidanza. Dal settimo al nono mese è preferibile differire la radioterapia dopo espletamento del parto. Per le pazienti al primo trimestre di gravidanza che richiedono un trattamento chemioterapico, primario o adiuvante, può rendersi necessaria l’interruzione, dopo un attento consenso informato della paziente. Quando la gravidanza è avanzata, si può anticipare il parto per consentire il trattamento chemioterapico, anche se non si può escludere l’uso della chemioterapia nell’ultimo trimestre di gravidanza.

Recidiva locale dopo chirurgia conservativa
Quando la recidiva locale compare al di sotto della cicatrice chirurgica della precedente quadrantectomia, ed è di piccole dimensioni, può essere presa in considerazione un’ulteriore ampia resezione mammaria. Di regola non è richiesta la radioterapia, a meno che non sia stata effettuata in occasione del trattamento primario. In tutti gli altri casi è indicata la mastectomia totale.

Carcinoma della mammella in età senile
Nelle pazienti al di sopra dei 70 anni il trattamento non si discosta di regola da quello eseguito nelle altre età. Tuttavia possono esistere situazioni molto eterogenee in rapporto da un lato alle caratteristiche anatomo-biologiche del tumore, dall’altro all’eventuale presenza di patologie associate. Su questa base sono spesso opportuni trattamenti personalizzati con endocrinoterapia primaria, senza trattamento chirurgico locale, o variamente associata a un trattamento chirurgico limitato (ampia resezione in anestesia locale, dissezione ascellare di primo livello) o ad un trattamento radiante.

Trattamenti medici adiuvanti

Nel carcinoma della mammella in stadio primo e secondo (cosiddetto operabile), il trattamento chirurgico (ed eventualmente radiante, allorché sia indicato) è diretto, per definizione, ad eliminare tutta l’obiettività clinica dovuta alla malattia. Le riprese o recidive, che possono sopraggiungere in vari momenti dopo il trattamento locale, sono da attribuire alla persistenza di focolai microscopici di malattia, le cosiddette micrometastasi. I trattamenti sistemici condotti dopo l’intervento chirurgico con l’obiettivo di eliminare tali micrometastasi sono denominati adiuvanti. Essi sono stati scelti sulla base della loro capacità d’indurre regressioni nella malattia metastatizzata, e comprendono sia trattamenti di tipo endocrino (tamoxifen), sia trattamenti con farmaci citotossici (chemioterapia).

Indicazioni orientative
Qualora il rischio di ripresa sia stimabile attorno al 10% a 10 anni, non viene suggerito di regola alcun tipo di trattamento adiuvante. Appartengono a tale categoria i carcinomi infiltranti di diametro inferiore ad un cm, non palpabili e identificati con la mammografia di screening.

Nelle pazienti in premenopausa con 1-3 linfonodi ascellari positivi si suggerisce una chemioterapia adiuvante con la combinazione CMF classica (ciclofosfamide, metotrexate, fluorouracile) per 6 cicli. Nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi può essere presa in considerazione l’adozione di uno schema costituito da adriamicina a dose piena (75 mg/mq) ogni tre settimane per 4 cicli, seguita dalla somministrazione di CMF per altri 48 cicli. Nelle pazienti in premenopausa ad ascella negativa, ma con uno o più indici morfologici o biologici sfavorevoli e confermati attraverso controlli di qualità (diametro > 2 cm, grado 3, 3H-dT LI o fase S o Ki 67 elevati, recettori negativi) si consiglia la somministrazione della combinazione CMF per 6 cicli. In tutte le pazienti in premenopausa con recettori per gli estrogeni positivi, si consiglia di fare seguire alla chemioterapia la somministrazione del tamoxifen alla dose di 20 mg die per 5 anni. Nelle pazienti in premenopausa ad ascella negativa e a rischio medio-basso, sulla base dei restanti fattori prognostici può essere presa in considerazione la somministrazione del solo tamoxifen in presenza di recettori per gli estrogeni positivi.

Nelle pazienti in postmenopausa di qualsiasi età, con tumori di diametro superiore a un cm, con ascella positiva o negativa, si suggerisce la somministrazione del tamoxifen alla dose di 20 mg die per la durata di 5 anni. Tuttavia, nelle pazienti in postmenopausa di età inferiore a 70 anni, con 1-3 oppure con 4 o più linfonodi positivi, oppure con linfonodi negativi ma con recettori negativi o altri indici morfologici o biologici sfavorevoli, si suggerisce la somministrazione della chemioterapia seguita dal tamoxifen, secondo le stesse indicazioni riportate per le pazienti in premenopausa.

Per le pazienti con età maggiore o uguale a 70 anni, l’eventuale somministrazione della chemioterapia prima del tamoxifen deve essere considerata come scelta opzionale personalizzata.
Per quanto riguarda le modalità della somministrazione della chemioterapia e della radioterapia, allorché siano previsti entrambi i trattamenti, non vi sono dati per indicazioni univoche. Nella maggior parte dei centri si preferisce somministrare in sequenza dapprima la chemioterapia e poi la radioterapia.
Nel carcinoma mammario non trovano alcuna indicazione i trattamenti adiuvanti con terapie immunologiche o con i cosiddetti farmaci modulatori delle risposte biologiche.

La radioterapia nel carcinoma della mammella

Il ruolo della radioterapia nel trattamento del carcinoma mammario si è andato evolvendo nel tempo, in rapporto alle continue acquisizioni sulla storia naturale della malattia e al progresso tecnologico che ha permesso l’introduzione nell’uso clinico di apparecchiature sempre più sofisticate. In pratica si possono individuare quattro grandi campi di applicazione.

Radioterapia dopo chirurgia radicale
È noto che focolai neoplastici subclinici possono rimanere nella sede d’intervento, dopo mastectomia, e che la loro incidenza è direttamente proporzionale alle dimensioni del tumore e al numero di linfonodi ascellari interessati. La radioterapia postoperatoria, effettuata su un volume che comprenda la parete toracica e le stazioni linfatiche di drenaggio, sterilizzando tali focolai è in grado di ridurre in maniera significativa l’incidenza di riprese di malattia nel volume irradiato. Nonostante ciò, gli studi condotti non hanno mostrato, di norma, miglioramenti delle percentuali di sopravvivenza nelle pazienti sottoposte a irradiazione rispetto alle pazienti non sottoposte a tale trattamento. La prognosi delle pazienti è, infatti, fondamentalmente condizionata dall’eventuale presenza di diffusione ematogena della malattia, già presente al momento della diagnosi sotto forma di micrometastasi non rilevabili con gli strumenti attualmente a disposizione, sul cui controllo la radioterapia non ha un peso significativo.

Alla luce di tutto questo, il ricorso alla radioterapia dopo mastectomia radicale non appare più giustificato nella pratica clinica routinaria. Tale trattamento dovrebbe essere riservato, in associazione a terapie sistemiche, solo a quei casi in cui l’estensione locoregionale della malattia al momento della diagnosi è tale (interessamento della cute della mammella o dei linfonodi sopraclaveari o delle catene mammarie interne) da esporre le pazienti ad un rischio particolarmente elevato di ulteriore evoluzione locoregionale.

Radioterapia dopo chirurgia conservativa
La chirurgia conservativa, basata sulla rimozione del solo segmento di mammella comprendente la neoplasia, è ormai da considerare la terapia standard per tumori di dimensioni limitate. Il ricorso al trattamento radiante della mammella residua è giustificato, in questi casi, dalla necessità di sterilizzare eventuali foci neoplastici, multicentrici o nel letto operatorio, residuati all’intervento chirurgico. Nonostante siano stati effettuati vari studi, ed altri siano in corso, in cui le pazienti non sono state sottoposte a irradiazione, il trattamento radiante dopo chirurgia conservativa deve essere considerato ancora, nella pratica routinaria, parte integrante dell’approccio conservativo. Il tasso di recidive intramammarie, infatti, in casistiche non selezionate, è di solito inferiore al 10% nelle pazienti sottoposte a irradiazione rispetto al 20-40% di quelle non sottoposte a tale trattamento. Solo in sottogruppi selezionati di pazienti, ancora non del tutto definiti nelle loro caratteristiche, sarà probabilmente possibile, in un prossimo futuro, prendere in considerazione la non effettuazione del trattamento radiante.

Radioterapia nel trattamento delle recidive locoregionali
La comparsa di una recidiva locoregionale (ripresa di malattia a carico delle stazioni linfatiche di drenaggio, della parete toracica dopo mastectomia radicale o della mammella dopo terapia conservativa) è un evento relativamente frequente nella pratica clinica. Il significato prognostico di tali eventi è diverso in rapporto all’estensione della recidiva, alla durata dell’intervallo libero e alle caratteristiche di aggressività biologica del tumore primitivo. Anche se è riconosciuta una prognosi migliore per le pazienti che vanno incontro a recidive intramammarie isolate (50-70% di sopravvivenza a 5 anni), negli altri casi la recidiva spesso non è altro che un epifenomeno di una disseminazione metastatica destinata a comparire entro i primi anni nell’80-90% dei casi. Nonostante ciò, la sopravvivenza dalla recidiva può essere particolarmente lunga (15-20% a dieci anni) ed il controllo locale della malattia assume quindi, in queste pazienti, un valore fondamentale. Ciò rappresenta infatti un sicuro miglioramento della qualità della vita residua e, nel gruppo di pazienti in cui non si è avuta disseminazione, la guarigione. Mentre in caso di recidiva intramammaria o ascellare il controllo della malattia è affidato alla chirurgia, in tutti gli altri casi la radioterapia gioca un ruolo fondamentale. Nonostante le terapie sistemiche si siano dimostrate efficaci (60-70% di risposte cliniche), il controllo definitivo, senza il ricorso all’irradiazione, è sporadico e in genere di modesta durata.

La radioterapia nel trattamento della malattia metastatica
l controllo della malattia metastatica è di necessità affidato a terapie sistemiche, in quanto l’irradiazione, per le sue caratteristiche di terapia locale, non è in grado d’influire significativamente sulla progressione neopiastica. Nonostante questo, la radioterapia ha un ruolo ben definito nel controllo dei sintomi. Il problema della qualità della vita è tutt’altro che trascurabile se si considera che la sopravvivenza mediana dalla diagnosi di metastasi è compresa fra i 2 e i 3 anni, e che sono riportate percentuali di sopravvivenza del 25-35% a 5 anni.

Il ruolo della radioterapia nel trattamento delle metastasi ossee è ormai consolidato per la rapidità con cui viene ottenuto il risultato, per l’alta percentuale di risposte (superiore all’80%) e per la durata della risposta stessa (fino alla morte in più del 50% delle sedi trattate).

In caso di metastasi cerebrali la radioterapia rappresenta la terapia di scelta: il controllo dei sintomi può essere raggiunto in percentuali elevate, dell’ordine dell’80%, e per durate significative, fino al 75% della vita residua. Se si considera che la sopravvivenza mediana in queste pazienti varia dai 3 ai 6 mesi, appare chiaro che il controllo sintomatologico è mantenuto, in pratica, fino alla fase terminale.

I quadri di compressione midollare rappresentano un’altra indicazione elettiva al trattamento radiante, sia che siano dovuti a diffusione ai tessuti molli circostanti da metastasi vertebrali, sia che siano dovuti a crollo vertebrale o a metastasi intramidollari. I dati disponibili dimostrano che il trattamento radiante da solo è equivalente alla laminectomia o all’associazione delle due tecniche e, purché il trattamento sia intrapreso in tempi brevissimi dalla diagnosi, le risposte sintomatiche sono nell’ordine del 40%.

Follow-up

Il follow-up è l’insieme di accertamenti clinici e strumentali programmati successivamente al trattamento della neoplasia primaria per il controllo dell’evoluzione della malattia e delle condizioni cliniche della paziente, anche in relazione ai trattamenti effettuati.

Dopo il trattamento del tumore mammario primario, l’esame clinico periodico, oltre a consentire la diagnosi di riprese locoregionali in fase asintomatica ed eventuali sintomi anche iniziali di metastasi a distanza, è utile e ben accetto dalla stessa paziente per motivi di ordine psicologico, per il controllo degli effetti tardivi del trattamento e per fornire utili suggerimenti di ordine riabilitativo. Le indagini che hanno dimostrato una capacità di anticipazione diagnostica delle riprese sono le seguenti:

• esame clinico
• scintigrafia ossea
• radiografia del torace
• ecografia epatica
• alcuni marcatori sierici (come il CA 15-3)
• mammografia

Due importanti studi randomizzati italiani hanno recentemente dimostrato che un significativo vantaggio globale di sopravvivenza, in pazienti a rischio medio-basso, non viene ottenuto con un programma di follow-up relativamente intensivo rispetto ad un programma minimo, che comprenda soltanto l’esame clinico e la mammografia, benché uno di tali studi abbia dimostrato che un follow-up intensivo possa permettere un anticipo diagnostico della ripresa di malattia statisticamente significativo.

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TUMORE ALLA MAMMELLA