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TUMORE DELL'UTERO
Epidemiologia

Con la consulenza della Dott.ssa
Maria Angela Molinaro

  1. Epidemiologia

    Il carcinoma dell'endometrio, ovvero il tumore all'utero, è una neoplasia di impatto sempre più rilevante sulla popolazione femminile: in vent'anni è arrivato al primo posto fra i tumori pelvici che si verificano più frequentemente tra le donne, e le stime dicono che ogni anno in Italia si presentano cinquemila nuovi casi, vale a dire il 15 per cento di tutti i tumori. Fra i carcinomi, quello dell'endometrio è il quarto per diffusione, dopo mammella, polmone e colon. È una malattia che si verifica tipicamente dopo la menopausa, ma il 25 per cento dei casi riguardano donne in premenopausa e il due per cento donne al di sotto dei quarant'anni.


    Per quanto riguarda le conseguenze dell'assunzione di ormoni, gli estroprogestinici hanno un effetto protettivo, che dura finché vengono assunti e continua per qualche anno dopo che vengono sospesi. In menopausa, una terapia ormonale sostitutiva con schema bilanciato, che preveda quindi oltre agli estrogeni anche dei progestinici, non comporta un rischio maggiore che si sviluppi il carcinoma.
    Invece è stato notato che le donne in cura con tamoxifen a causa di carcinoma alla mammella sono più a rischio per la formazione del carcinoma endometriale.

  2. Patogenesi

    I soggetti più a rischio sono i seguenti:
    - donne obese;
    - donne con menopausa tardiva e in alcuni casi menarca precoce;
    - pazienti affette da sindrome dell'ovaio policistico - iperestrogenismo abituale con cicli anovulatori;
    - pazienti che abbiano seguito terapie estrogeniche per lunghi periodi senza l'associazione di progestinici (ad esempio chi dall'età puberale in avanti viene curato per disgenesia gonadica).

    Fattori di rischio per il carcinoma endometriale

    Fattore Rischio
    Obesità3,2-10
    Menarca < 11 anni3,9
    Nulliparità2-5
    Menopausa > 53 anni2,6
    Terapia estrogenica in menopausa2-12
    Terapia con tamoxifene1,7-7,5
    Pregresso carcinoma mammario1,7-3,7
    Diabete1,8-2-7
    Ipertensione1,2-1-7
    Fumo0,5

    Il fattore di maggior rischio è l'obesità, insieme a menopausa tardiva e uso per lunghi periodi di estrogeni; il rischio diviene maggiore se si presenta più di un fattore. Riguardo al rischio rappresentato dagli estrogeni, è accertato che nei soggetti geneticamente predisposti abbiano un ruolo nell'insorgenza del carcinoma, sia se la produzione endogena non è bilanciata dalla produzione di progesterone, sia se vengono somministrati da soli per via esogena; in questi casi si determina uno stimolo proliferativo sulla mucosa dell'utero, e ne consegue uno stato iperplasico.

  3. Istopatologia

    Il tumore all'utero, che si può presentare in ogni punto dell'organo, può essere osservato in due forme:

    - forma circoscritta;
    - forma diffusa.

    Quella circoscritta si presenta in genere come formazione polipoide; è più raro che appaia come ulcerazione o rilievo nodulare limitato a una determinata area endometriale. Si distingue dai polipi benigni poiché appare irregolare, friabile, con episodi più rilevanti di necrosi ed emorragici.
    Se si infiltra profondamente nel miometrio può arrivare a causare l'erosione progressiva dello spessore muscolare, il che determina il suo affioramento alla superficie peritoneale.

    La forma diffusa invece, che può essere causata da un'origine multicentrica o può derivare da quella che in origine era una forma circoscritta scaturita dal terzo superiore della cavità uterina, si estende in buona parte della cavità. L'infiltrazione miometriale si presenta più frequentemente nelle forme ulcerative, ed è più rara in quelle diffuse o proliferative.

    Sono classificati sette istotipi di carcinoma all'utero, cioè l'adenocarcinoma endometrioide e i seguenti carcinomi: sieroso, a cellule chiare, mucinoso, squamocellulare, indifferenziato e misto. Tra il 70 e l'80 per cento dei casi, si verifica  la presenza di adenocarcinoma endometriale. In genere si reperiscono forme abbastanza differenziate, con ghiandole tubulari rivestite da cellule stratificate contenenti scarsa mucina. L'adenocarcinoma secretivo invece è un tipo di tumore che colpisce prevalentemente le donne più giovani.
    Meno diffusi sono inoltre l'adenocarcinoma secernente mucina (che presenta somiglianze con l'adenocarcinoma cervicale) e l'adenocarcinoma a cellule chiare, raro nell'endometrio.
    Quando si parla di adenocarcinoma endometriale lo si distingue, rispetto ad architettura e atipie citologiche, in tre gradi, il G1 e il G2 che sono i più diffusi, e il G3 che invece riguarda solo il 10 per cento dei soggetti. Occorre tenere conto che non si può evitare una certa variabilità intersoggettiva nella valutazione istologica del grading. Ci sono casi in cui istotipo e grading identificati sul materiale della biopsia possono essere modificati all'esame del pezzo operatorio. Questa caratteristica va sempre individuata perché grado di differenziazione e ancora di più grado nucleare sono rilevanti fattori prognostici. Seguendo dati patologici e clinici il carcinoma viene distinto in due categorie che dipendono dalla patogenesi, l'una correlata agli estrogeni, l'altra indipendente.

    Nella prima categoria si trova l'adenocarcinoma endometrioide con le sue varianti. Il carcinoma correlato agli estrogeni in genere si presenta in età pre o perimenopausale; è associato ad una eccessiva esposizione a estrogeni esogeni come nel caso di terapie ormonali sostitutive non bilanciate, o estrogeni endogeni; la prognosi in genere è favorevole. Da un punto di vista istologico, si presenta un'iperplasia dell'endometrio, con invasione limitata dell'endometrio e grado ben differenziato o moderatamente differenziato.

    La seconda categoria comprende carcinoma sieroso, carcinoma a cellule chiare e carcinoma adenosquamoso e indifferenziato. Si tratta di circa un terzo dei casi di questo tipo di neoplasia, che non sono correlati agli estrogeni, sono associati alla postmenopausa e hanno prognosi sfavorevole. Da un punto di vista istologico, c'è atrofia dell'endometrio; il tumore in genere è poco differenziato e con estesa infiltrazione del miometrio.
    Le due categorie si distinguono in base a criteri morfologici e non sulla situazione endocrina del soggetto colpito, in quanto la valutazione ormonale non ha valore: i livelli plasmatici di androstenedione, estrone, estradiolo e testosterone risultano analoghi, in pazienti in postmenopausa con carcinoma e in donne con caratteristiche simili di peso ed età.

    Istotipi di Carcinoma endometrio e loro relativa frequenza

    Adenocarcinoma59,6%
    Adenoacantoma21,7%
    A cellule chiare5,7%
    Adenocarcinoma papillare4,7%
    Carcinoma secretivo1,5%

  4. Diffusione

    Il carcinoma dell'endometrio si diffonde per estensione diretta, via ematica e linfatica.

    Nel caso dell'estensione diretta la neoplasia può raggiungere miometrio, canale cervicale ed esocervice, tube, ovaio, vescica, cavità peritoneale. Se raggiunge il perimetrio si considera malattia extrauterina; la diffusione a canale cervicale ed esocervice fa sì che il tumore venga classificato al secondo stadio; l'invasione del tratto intramurale con estensione alle tube non cambia lo stadio; la rara estensione a vescica e retto classifica la neoplasia al quarto stadio.
    La modificazione dello stadio rispetto al miometrio dipende se non è stato ancora invaso, se è infiltrata metà delo spessore del muscolo, o più di metà. Il miometrio può arrivare ad essere eroso fino alla sierosa, e in questo momento si può verificare lo sfaldamento di cellule tumorali nella cavità peritoneale. In questo caso l'esame citologico su fluido peritoneale e su lavaggio peritoneale (praticato al momento dell'intervento a scopo terapeutico non appena viene aperto l'addome) risulta positivo, il che aggrava la prognosi. Le cellule tumorali nella cavità peritoneale possono anche giustificare le metastasi sulla superficie ovarica, per quanto queste si verifichino in genere per via linfatica.

    La diffusione per via linfatica interessa parametrio, vagina (che può essere interessata anche per estensione diretta), tube, ovaie, linfonodi retroperitoneali, pelvici e lomboartici. Ovaie e parte non intramurale delle tube sono coinvolte attraverso i linfatici del mesoovario e del mesosalpinge. Tra il 5 e il 15 per cento delle pazienti con tumore limitato al corpo uterino presentano metastasi linfonodali; percentuale che sale tra il 20 e il 30 per cento delle pazienti con tumore esteso alla cervice. Le più colpite sono le stazioni pelviche; tra lo 0,5 e il 3 per cento dei casi si verificano metastasi isolate ai linfonodi lomboaortici, ma il rischio è maggiore in caso di positività dei infonodi pelvici.

    Per via ematogena si possono, tardivamente, verificare metastasi a polmone, tra il 2 e il 3 per cento dei casi, ossa, fegato, vagina per via venosa retrograda e altri organi. Quanto più il tumore è poco differenziato e si classifica come grado G3, quanto più estesa è l'invasione del miometrio, tanto sono più frequenti le metastasi per via linfatica ed ematogena.

  5. Diagnosi precoce

    A differenza del carcinoma cervicale con il Pap-test, uno screening sulle donne che non manifestino sintomi, in età pre e postmenopausale, per diagnosticare precocemente il carcinoma endometriale, non è attuabile. Prelievo vaginale, esocervicale ed endocervicale non bastano per un esame citologico valido e predittivo della situazione endometriale. La percentuale di falsi negativi si aggira infatti tra il 40 e il 50 per cento, ed è dovuta al fatto che le cellule endometriali esfoliate, che hanno subito l'azione dell'ambiente della vagina e sono giunte dopo giorni a livello della cervice, sono alterate in modo tale che non è possibile individuare precisamente le caratteristiche che distinguono una cellula normale da una neoplastica (Gasparri, Scarselli e Mencaglia, 1984; Cianci, 1987).

    Isteroscopio e microisteroscopio di Hamou, con un diametro di quattro millimetri, rappresentano il metodo migliore per effettuare un controllo periodico di endometrio ed endocervice. Questi strumenti consentono una visione panoramica della mucosa del corpo uterino e del canale cervicale; inoltre, con la colorazione vitale, consentono anche la visione microscopica della disposizione delle cellule in superficie, il che determina una probabilità estremamente elevata di individuare aree carcinomatose anche piccole, e permette un prelievo bioptico mirato.

    L'ecotomografia con sonda endovaginale, che si utilizza per valutare lo spessore della rima endometriale, consente di effettuare una diagnosi differenziale tra endometrio atrofico e edometrio iperplastico. I valori dello spessore della rima endometriale oscillano mediamente tra uno e tre millimetri nelle donne in età postmenopausale, e tra 5 e 6 millimetri in quelle in terapia ormonale sostitutiva; nelle pazienti trattate con tamoxifen il numero di falsi positivi è molto rilevante, il che inficia l'altrimenti alto valore predittivo di questo esame.

    Per le pazienti asintomatiche non è indicata la citologia endometriale tramite aspirazione, lavaggio o abrasione diretta della cavità uterina. L'aspirazione o la biopsia in striscia, vale a dire le tecniche di prelievo istologico miniinvasive di tipo ambulatoriale, se vengono eseguite alla cieca non sono attendibili quanto il raschiamento endouterino; però sono indicate specificamente dopo l'esame isteroscopico. Paragonate alla biopsia in striscia, le tecniche di aspirazione presentano il vantaggio di procurare materiale più rappresentativo e in maggiore quantità.

    Per finire, l'isterografia può risultare utile nell'indicare grandezza e forma della cavità uterina e nel procurare immagini che soprattutto in caso di carcinoma vegetante risultano piuttosto tipiche, oltre a volte ad evidenziare l'eventuale invasione di miometrio ed endocervice. Però questa tecnica non è molto utile per la diagnosi precoce, e non è consigliabile per la stadiazione del carcinoma, perché comporta il rischio di disseminare cellule neoplasiche nel peritoneo e nel canale cervicale.

    Aspetto isteroscopico di carcinoma endometriale

  6. Sintomatologia e diagnosi clinica
    Nel tumore all'utero i sintomi si manifestano tardivamente; i principali sono tre.
    1 - Perdite di sangue, che possono variare per entità e colore, dal rosa al rosso vivo al rosso cupo. Se si effettua un controllo con uno speculum si nota che sono perdite ematiche la cui provenienza è l'interno del canale cervicale, non la portio o la parete vaginale. Poiché il carcinoma colpisce prevalentemente donne in postmenopausa, è questa l'età in cui le metrorragie destano maggiori sospetti; ma anche in donne giovani devono sempre essere seguite da un accertamento istologico, che sia isteroscopia o esame frazionato della cavità uterina.
    2 - Leucoxantorrea, cioè perdite di colore bianco-giallastro, maleodoranti. Sono dovute o a fenomeni di congestione associati al carcinoma, o a fenomeni di necrosi e colliquativi, che si presentano nelle vegetazioni neoplastiche.
    3 - Dolore, che compare tardivamente, come nel caso del tumore cervicale, quando sono già interessati organi pelvici o addominali, come sigma, intestino tenue, vescica o retto. Tuttavia il proliferare delle vegetazioni tumorali causa una distensione dell'utero, con conseguenti contrazioni, che possono portare al manifestarsi di sintomi di lieve dolore anche in una fase precoce.

    Il carcinoma endometriale quasi sempre viene diagnosticato in seguito a una metrorragia, che spinge la paziente a rivolgersi a un medico. Quindi è fondamentale che ogni donna tenga presente che ogni perdita di sangue, di qualsiasi entità, anche molto lieve, al di fuori delle mestruazioni e tanto più in menopausa, può essere il primo sintomo di un tumore all'utero.
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