TUMORE DELL'UTERO - I Parte

0. Epidemiologia
   
   Nell’ultimo ventennio il carcinoma dell’endometrio (tumore all'utero) è diventata la neoplasia pelvica piú frequente nella donna. Si stima che ogni anno in Italia si verifichino circa 5.000 nuovi casi di carcinoma dell’endometrio, corrispondenti a circa il 15% di tutte le neoplasie. Il carcinoma dell’endometrio è il quarto per frequenza dopo quelli della mammella, del polmone e del colon. Pur essendo una malattia della postmenopausa, il 25% dei casi si verifica nelle donne in età premenopausale, e il 2% in donne con meno di 40 anni.
   
   L’uso di contraccettivi estroprogestinici esercita un effetto protettivo proporzionale alla durata di assunzione, e persistente nel tempo per alcuni anni dopo la sospensione del farmaco. L’impiego di una terapia sostitutiva ormonale per la menopausa secondo uno schema bilanciato (con l’aggiunta cioè agli estrogeni dei progestinici) non aumenta il rischio di sviluppare la malattia.
   
   Per le pazienti affette da carcinoma della mammella in trattamento con tamoxifen è stato segnalato un maggior rischio di sviluppare una neoplasia endometriale.
   
0. Patogenesi
   
   Il rischio più elevato è presente nei soggetti con:
   
   

   obesità; menopausa tardiva e, per alcuni, anche menarca precoce; sindrome dell’ovaio policistico - iperestrogenismo abituale con cicli anovulatori  utilizzazione per lunghi periodi di terapie estrogeniche non associate alla somministrazione di progestinici, come per esempio accade nei soggetti che dall’età puberale in poi vengono trattati perché hanno una disgenesia gonadica.

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   Fattori di rischio per il carcinoma endometriale Fattore Rischio Obesità 3,2-10 Menarca < 11 anni 3,9 Nulliparità 2-5 Menopausa > 53 anni 2,6 Terapia estrogenica in menopausa 2-12 Terapia con tamoxifene 1,7-7,5 Pregresso carcinoma mammario 1,7-3,7 Diabete 1,8-2-7 Ipertensione 1,2-1-7 Fumo 0,5

   
   

   Il rischio più significativo è comunque rappresentato dalla obesità, dalla menopausa tardiva e dall’uso prolungato di estrogeni e tale rischio si accentua se si associa più di un fattore, per esempio eccesso di peso con l’uso prolungato di estrogeni. Circa il ruolo che gli estrogeni possono avere nell’insorgenza di questa neoplasia sembra accertato che sia la produzione endogena di questi steroidi non controbilanciata dalla ciclica produzione di progesterone, sia la somministrazione esogena per lungo tempo di soli estro geni possono favorire, in un soggetto geneticamente predisposto, la formazione dell’adenocarcinoma endometriale attraverso lo stimolo proliferativo che in queste condizioni si determina sulla mucosa uterina per cui ne consegue uno stato iperplasico.
   

0. Istopatologia
   
   Il carcinoma dell’endometrio (tumore all'utero) può insorgere in qualsiasi punto della cavità del corpo uterino e macroscopicamente può presentarsi sotto due forme:
   

   
   

   una forma circoscritta; una forma diffusa.

   
   

   La forma circoscritta di solito appare come una formazione polipoide e più raramente come una ulcerazione od un rilievo nodulare limitato ad una precisa area endometriale. Questa proliferazione a differenza dei polipi endometriali benigni è irregolare, friabile, con più accentuati fatti di necrosi e/o emorragici.
   
   L’infiltrazione in profondità nel miometrio può provocare una erosione progressiva dello spessore muscolare fino ad affiorare alla superficie peritoneale.
   
   La forma diffusa occupa di solito gran parte della cavità uterina e può anche essere dovuta al l’estendersi di una forma primitivamente circoscritta, che inizia per lo più nel terzo superiore della cavità, oppure può essere dovuta all’origine multicentrica del tumore. L ‘infiltrazione miometriale nelle forme diffuse o proliferative è meno frequente che nelle forme ulcerative.
   
   La classificazione istologica ufficiale del carcinoma dell’endometrio prevede sette istotipi: l’adenocarcinoma endometrioide, i carcinomi sieroso, a cellule chiare, mucinoso, squamocellulare, indifferenziato e misto. La forma piú frequente è l’adenocarcinoma endometriale che rappresenta circa il 70-80% del totale. Per lo più si reperiscono forme abbastanza differenziate, con ghiandole tubulari rivestite da cellule stratificate contenenti scarsa mucina. Esiste anche una forma di adenocarcinoma secretivo. Questa forma è particolarmente frequente nelle donne più giovani.
   
   Altre varietà meno frequenti sono l’adenocarcinoma secernente mucina (simile all’adenocarcinoma cervicale) e l’adenocarcinoma a cellule chiare, di raro riscontro nell’endometrio.
   
   Nell’ ambito dell’ adenocarcinoma endometriale esistono tre gradi di differenziazione (G1, G2 e G3), in rapporto all’architettura e alle atipie citologiche. I gradi piú frequenti sono il G1 ed il G2, mentre il G3 incide per circa il 10% dei casi. Una certa variabilità intersoggettiva nella valutazione istologica del grading è comunque inevitabile. Istotipo e grading identificati sul materiale bioptico in alcuni casi possono essere modificati all’esame del pezzo operatorio. Poiché il grado di differenziazione e soprattutto il grado nucleare è un importante fattore prognostico occorre sempre individuare questa caratteristica. Ci sono tre gradi di adenocarcinoma. In base ai dati epidemiologici e clinici il carcinoma dell’endometrio viene distinto in due categorie in base alla patogenesi, una correlata agli estrogeni e una indipendente.
   
   La prima categoria è rappresentata dall’adenocarcinoma endometrioide con le sue varianti. Il carcinoma estrogenocorrelato ha alcune caratteristiche: insorgenza preferenziale in età pre o perimenopausale; associazione con un’esposizione eccessiva a estrogeni esogeni (terapia ormonale sostitutiva non bilanciata) o endogeni; prognosi di solito favorevole. Istologicamente si osserva un’iperplasia dell’endometrio; il grado è piú spesso bene o moderatamente differenziato e l’invasione dell’endometrio è in genere limitata.
   
   La seconda categoria patogenetica è rappresentata dal carcinoma sieroso, dal carcinoma a cellule chiare e dal carcinoma adenosquamoso e indifferenziato. Questi costituiscono un terzo dei casi, non sono associati con l’esposizione ad estrogeni, sono tipici dell’età postmenopausale e hanno una prognosi sfavorevole. Istologicamente si osserva una atrofia dell’endometrio. La neoplasia è spesso poco differenziata, ed è comune un’estesa infiltrazione del miometrio. La discriminazione tra le due categorie si basa su criteri morfologici e non sulla situazione endocrina della paziente. La valutazione ormonale non ha valore poiché i livelli plasmatici di androstenedione, estrone, estradiolo e testosterone nelle pazienti in postmenopausa con e senza carcinoma dell’endometrio sono analoghi a quelli riscontrati in donne comparabili per peso ed età.
   
   Istotipi di Carcinoma endometrio e loro relativa frequenza

   Adenocarcinoma 59,6% Adenoacantoma 21,7% A cellule chiare 5,7% Adenocarcinoma papillare 4,7% Carcinoma secretivo 1,5%

0. Diffusione
   
   La diffusione del carcinoma dell’endometrio avviene per estensione diretta, per via linfatica e per via ematica.
   
   Per estensione diretta il tumore può estendersi verso il miometrio, il canale cervicale e l’esocervice, verso le tube, l’ovaio, la vescica e la cavità peritoneale. L’estensione al perimetrio è considerata malattia extra-uterina. L’estensione verso il canale cervicale e l’esocervice classifica la neoplasia al secondo stadio. L’estensione diretta alle tube (invasione del tratto intramurale) non modifica lo stadio. L’estensione verso la vescica ed il retto è rara: essa fa classificare il tumore allo stadio IV. L’entità dell’invasione del miometrio modifica lo stadio a seconda che il miometrio non sia ancora invaso; sia infiltrata la metà dello spessore del muscolo uterino o sia infiltrata più della metà di questo spessore. Lentamente il miometrio può essere eroso sino alla sierosa ed a questo punto si può avere uno sfaldamento di cellule neoplastiche nella cavità peritoneale. Questo fatto rende positivo l’esame citologico sul fluido peritoneale o sul lavaggio peritoneale che si deve praticare al momento dell’intervento attuato a scopo terapeutico appena aperto l’addome. La positività della citologia peritoneale ovviamente è un dato che aggrava la prognosi. La presenza di cellule neoplastiche in cavità peritoneale può anche spiegare l’insorgenza di metastasi sulla superficie ovarica. Tali metastasi però si verificano soprattutto per via linfatica.
   
   La diffusione per via linfatica consente alle cellule maligne di raggiungere il parametrio, la vagina, le tube, le ovaie ed i linfonodi retroperitoneali, pelvici e lomboaortici. L’interessamento della vagina oltre che per via linfatica può avvenire per estensione diretta. La diffusione alle ovaie e alla parte non intramurale delle tube avviene attraverso i linfatici del mesoovario e del mesosalpinge. Metastasi linfonodali si riscontrano nel 5-15% delle pazienti con tumore limitato al corpo uterino e nel 20-30% delle pazienti con tumore esteso alla cervice. Le stazioni pelviche sono le piú colpite. Metastasi isolate ai linfonodi lomboaortici sono rare (0,5-3%), ma il rischio aumenta in caso di positività dei linfonodi pelvici.
   
   Le metastasi per via ematogena avvengono piuttosto tardivamente e si verificano al polmone (2-3 ¾ dei casi), alle ossa, al fegato, alla vagina per via venosa retrograda ed in altri organi. Le metastasi per via linfatica e per via ematogena sono tanto più frequenti quanto più il tumore è poco differenziato (G3) e quanto più estesa è l’invasione del miometrio.
   

0. Diagnosi precoce
   
   Uno screening di massa sulla popolazione femminile asintomatica in età pre-menopausale e post menopausale, per la diagnosi precoce del carcinoma endometriale, come si effettua per il carcinoma cervicale tramite il Pap-test, non è attuabile. Per avere un esame citologico valido e predittivo della situazione endometriale il prelievo vaginale, esocervicale ed endocervicale non è sufficiente. Si ha infatti un’incidenza di falsi negativi di circa il 40-50 ¾ in quanto le cellule endometriali esfoliate, avendo subito l’azione dell’ambiente vaginale e/o avendo impiegato alcuni giorni per giungere a livello della cervice, presentano alterazioni per cui perdono le caratteristiche che permettono di differenziare la cellula normale da quella neo- plastica (Gasparri, Scarselli e Mencaglia, 1984; Cianci, 1987).
   
   La metodica migliore per il controllo periodico dell’endometrio e dell‘endocervice è comunque quella che si serve dell’isteroscopio e del microisteroscopio di Hamou (diametro 4 mm) che per mettono sia di avere una visione panoramica della mucosa del corpo uterino e del canale cervicale sia, previa colorazione vitale, di avere una visione microscopica della disposizione cellulare in superficie per cui si ha un’elevatissima probabilità di individuare anche piccole aree carcinomatose e di guidare il prelievo bioptico in modo mirato.
   
   La valutazione dello spessore della rima endometriale mediante ecotomografia con sonda endovaginale permette la diagnosi differenziale tra endometrio atrofico endometrio iperplastico. Lo spessore medio della rima endometriale in età postmenopausale è 1-3 millimetri. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva in menopausa lo spessore della rima endometriale è circa 5-6 mm. Nelle donne in trattamento con tamoxifen, invece, la valutazione ecografica dello spessore della rima endometriale, pur diffusamente impiegata, è gravata da un alto numero di falsi positivi che ne limitano il valore predittivo.
   
   La citologia endometriale, mediante aspirazione, lavaggio o abrasione diretta della cavità, non trova indicazione nella paziente asintomatica. Tecniche di prelievo istologico ambulatoriale mininvasive (aspirazione o biopsia in striscia) eseguite alla cieca non forniscono risultati di attendibilità pari a quella del raschiamento endouterino, ma hanno un’indicazione specifica dopo l’esame isteroscopico. I metodi di aspirazione forniscono comunque materiale piú abbondante e rappresentativo rispetto alla biopsia in striscia.
   
   L’isterografia può essere utile per definire la grandezza e la forma della cavità uterina e fornisce ìmmagìni abbastanza tipiche in caso soprattutto di carcinoma vegetante. In qualche paziente evidenzia l’invasione del miometrio e dell’endocervice. Non è tuttavia un mezzo consigliabile sia per la diagnosi precoce sia per la stadiazione dei tumore per il rischio che comporta di disseminazione nel peritoneo e nel canale cervicale delle cellule tumorali.

   Aspetto isteroscopico di carcinoma endometriale

   
   

0. Sintomatologia e diagnosi clinica
   
   Purtroppo nel carcinoma endometriale (tumore all'utero) i sintomi clinici compaiono  di solito tardivamente; essi comprendono:
   

   
   

   perdite ematiche di varia entità e tipo (rosso vivo, rosso cupo, rosa). Ai controllo con lo speculum si constata che queste perdite provengono dall’interno del canale cervicale e non dalla portio o dalla parete vaginale. Le metrorragie devono destare particolare sospetto se si presentano nella post-menopausa, essendo questa età preferita dal tumore. Debbono però sempre indurre ad un accertamento istologico (tramite l’isteroscopia o l’esame frazionato della cavità uterina) anche se vengono notate in età riproduttiva o in donne molto giovani; leucoxantorrea: si tratta di perdite bianco-giallastre maleodoranti dovute ai fenomeni di congestione che si associano al tumore e talora ai fatti di necrosi e colliquativi che si verificano nelle vegetazioni neoplastiche; dolore: come nel caso del cancro cervicale anche per quello dell’endometrio il dolore compare tardivamente e quando la neoplasia coinvolge organi pelvici o addominali (sigma, intestino tenue, vescica o retto). In fase precoce si può avere tuttavia una lieve sintomatologia dolorosa dovuta alla distensione dell’utero provocata dal proliferare delle vegetazioni tumorali ed alle contrazioni uterine che questa distensione risveglia.

   In pratica la diagnosi di carcinoma endometriale viene il più delle volte fatta perché la donna ha visto comparire una metrorragia e si è recata dal medico. Occorre quindi che ogni donna sappia che una perdita ematica, anche lievissima, se compare al di fuori del periodo mestruale, e tanto più se compare nella post-menopausa, può essere la prima manifestazione di un carcinoma endometriale in evoluzione.

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TUMORE UTERO CARCINOMA ENDOMETRIO