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0. Terapia
   
   Il trattamento primario del carcinoma dell’endometrio è chirurgico e consiste nell’isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale e colpectomia del terzo superiore per via laparotomica. Per le pazienti, nelle quali per condizioni generali (età avanzata) viene esclusa la fattibilità della chirurgia per via addominale deve essere valutata, prima di altre scelte terapeutiche, l’operabilità per via vaginale. La scelta chirurgica come approccio terapeutico di prima istanza si basa sulla considerazione che la maggior parte delle neoplasie sono confinate al corpo uterino e che la chirurgia può essere di per sé atto terapeutico sufficiente e definitivo; consente inoltre l’identificazione dei fattori di rischio definiti dalla stadiazione patologica. Quando la chirurgia non comprende la linfadenectomia o il sampling linfonodale, può essere considerata accettabile la previsione dell’interessamento metastatico ai linfonodì regionali basata sui fattori di rischio legati alla neoplasia primitiva sulla scorta di considerazioni statistiche linfonodale pelvico e lombo-aortico è in rapporto diretto con il grado di differenziazione e con la profondità di infiltrazione del miometrio. E' inferiore al 5% quando la neoplasia è confinata all’endometrio; l’invasione del terzo interno del miometrio e un grading 2 si associano a coinvolgimento dei linfonodi pelvici nel 5-9% dei casi e dei linfonodi para-aortici nel 5%. Quando c’è invasione della metà esterna del miometrio o un grading 3, l’invasione dei linfonodi pelvici varia dal 18 al 25% con il 11-17% di interessamento paraaortico. Dopo l’intervento chirurgico e prima di eventuali terapie adiuvanti può essere indicato programmare accertamenti volti ad individuare alterazioni postchirurgiche con particolare riferimento ad alterazioni della minzione, della funzione renale o intestinale. La radioterapia radicale esclusiva è indicata nelle pazienti con neoplasia in fase localmente avanzata, clinicamente e strumentalmente accertata in modo inequivocabile, ovvero nelle pazienti inoperabili per condizioni patologiche associate.
   
   
   

   Terapia allo Stadio I La semplice isterectomia per via laparotomica con ovarosalpingectomia bilaterale ed asportazione di un colletto vaginale di 1-2 cm, preceduta dal lavaggio peritoneale per l’esame citologico, è il trattamento adeguato nelle pazienti con malattia allo Stadio Ia con:  elevato grado di differenziazione (GI); penetrazione miometriale assente; linfonodi negativi alla verifica intraoperatoria; citologia peritoneale negativa. Sono in queste condizioni circa il 40-50% delle pazienti con carcinoma endometriale. In questi casi la sopravvivenza a cinque anni si avvicina al 98% e la prognosi migliore sembrano averla le pazienti in età premenopausale. I tumori con invasione limitata alla metà interna del miometrio (stadio Ib), se il grado di differenziazione è favorevole (G1-G2) non richiedono un ulteriore trattamento, mentre nei casi con grado di differenziazione o istotipo sfavorevoli viene generalmente impiegato un trattamento adiuvante. Nei tumori che invadono la metà esterna del miometrio (Ic), qualunque sia l’istotipo e il grado di differenziazione, viene generalmente impiegata una terapia adiuvante. Terapia allo Stadio II Lo Stadio II del cancro endometriale è rappresentato da quella situazione nella quale il tumore si è esteso al collo uterino. Nell’ambito di questa estensione si debbono però distinguere le invasioni della sola mucosa cervicale (stadio IIa), la microdiffusione al solo stroma e/o al muscolo cervicale ed il coinvolgimento massivo di questo tratto dell’utero (stadio IIb). Queste tre diverse condizioni implicano infatti una prognosi diversa. Non sempre è agevole diagnosticare in modo sicuro questo stadio. Infatti prima dell’intervento, il curettage frazionato dell’endocervice e della cavità del corpo presenta sovente dei falsi positivi, dovuti a frustoli di mucosa endometriale cancerizzati caduti nel canale cervicale e prelevati perciò in questa zona. Questa contaminazione porta a sovrastadiare la paziente classificandola allo Stadio II mentre in realtà ha uno Stadio I. Si possono avere anche falsi negativi se chi pratica il raschiamento endocervicale non asporta mucosa da ogni punto di questo canale. La prognosi è migliore nei casi con invasione limitata alla mucosa della cervice, peggiore nei casi di invasione molto estesa del muscolo cervicale. La terapia allo Stadio II dopo intervento chirurgico dovrebbe consistere in un’irradiazione esterna della pelvi completata successivamente da una irradiazione del fondo vaginale. Se durante l’intervento era stata fatta una linfoadenectomia o per lo meno il controllo intraoperatorio dei linfonodi pelvici e paraaortici e se detti linfonodi sono risultati istologicamente o clinicamente negativi, l’irradiazione esterna sarà solo pelvica. Al momento non vi esistono evidenze sull’utilità di un trattamento radiante preoperatorio. Terapia allo Stadio III Nei casi appartenenti a questo stadio (il cancro è uscito dall’utero ma è ancora confinato alla pelvi e/o vi sono metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici) occorre distinguere varie situazioni ma occorre tener presente che la positività dei linfonodi è elevata e varia dal 30 al 50%. Le differenti caratteristiche della diffusione neoplastica negli stadi IIIa, IIIb e IIIc possono richiedere una terapia adiuvante personalizzata. La radioterapia esterna è stata ampiamente utilizzata negli stadi IIIa e IIIb. Vi è molta discussione circa il trattamento delle pazienti classificate in stadio IIIa soltanto per la positività della citologia peritoneale. Molti autori ritengono che questa ultima non necessiti di un trattamento adiuvante in assenza di malattia extrauterina o di altri fattori prognostici sfavorevoli. Analogamente, secondo le linee guida della Società Italiana di Oncologia Ginecologica la citologia peritoneale di per sé non dovrebbe influenzare le decisioni terapeutiche. Nello stadio IIIc la radioterapia esterna e/o la chemioterapia sono state variamente impiegate quale trattamento adiuvante. Le pazienti con invasione della mucosa vescicale o rettale alla diagnosi, sottoposte un tempo a radioterapia primaria o a chirurgia eviscerativa, sono attualmente trattate con chemioterapia neoadiuvante seguita da radioterapia di consolidamento. Terapia allo Stadio IV Per fortuna questa condizione viene diagnosticata in una paziente con carcinoma endometriale piuttosto raramente e di solito si tratta delle varietà più aggressive della neoplasia (carcinoma squamo-adenomatoso, carcinoma indifferenziato, ecc.). In questo stadio l’irradiazione ha per lo più valore palliativo avendo lo scopo di diminuire le metrorragie ed i dolori. Molte di queste pazienti possono venire trattate solo con alte dosi di progestinici e/o con la polichemioterapia.

0. Indicazione ai trattamenti adiuvanti
   
   Il trattamento adiuvante più diffuso e accettato è la radioterapia esterna sulla pelvi, la cui efficacia è dimostrata però solo per il controllo locale della malattia.
   La radioterapia adiuvante è indicata in funzione del rischio di recidive pelviche e/o di recidiva vaginale. Nel primo caso il trattamento è costituito dall’irradiazione con fasci esterni; nel secondo caso dalla brachiterapia endovaginale. In presenza di entrambi di rischio, le due metodiche vanno associate.
   Il rischio di recidiva vaginale è correlato all’entità della colpectomia e agli stessi fattori di rischio condizionanti l’indicazione all’irradiazione pelvica.
   I tumori con invasione dello stroma cervicale (stadio IIb) non sottoposti a chirurgia adeguata (isterectomia radicale con annessiectomia bilaterale e linfadenectomia pelvica) devono essere trattati con radioterapia postoperatoria.

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   Nei tumori con diffusione alla tuba e all’ovaio (stadio IIIa) non è documentata l’utilità di un trattamento adiuvante post-chirurgico, anche se i dati delle serie retrospettive sembrano suggerire un trattamento chemioterapico soprattutto per gli istotipi sfavorevoli (sierosopapillifero, adenosquamoso e a cellule chiare). Nei tumori con coinvolgimento della vagina (stadio IIIb) il trattamento radioterapico è il trattamento di scelta. Nei tumori con coinvolgimento linfonodale (stadio IIIc) è consigliato un trattamento post-chirurgico. Attualmente il trattamento più impiegato in questa condizione è la radioterapia. Alcuni elementi della storia naturale della malattia suggeriscono una possibile utilità della chemioterapia, ma non vi sono ancora studi clinici controllati a sostegno di tale indicazione. In letteratura sono state riportate piccole serie di pazienti che hanno ricevuto una radioterapia esterna pelvica e para-aortica per carcinoma endometriale con impegno linfonodale para-aortico. Nella studio di Feuer e Calanog la sopravvivenza a 5 anni dopo radioterapia a campo esteso era 66,7% nelle pazienti con metastasi aortiche microscopiche e 16,7% in quelle con metastasi aortiche macroscopiche. Rose et al. hanno sottoposto a radioterapia para-aortica 17 delle 26 pazienti con metastasi linfonodali in questa area, ed hanno osservato che il 53% di esse erano viventi e libere da malattia dopo un intervallo mediano di 27 mesi. La sopravvivenza delle pazienti non sottoposte a questa terapia radiante e trattate con ormonoterapia o chemioterapia era significativamente peggiore (p = 0,004). La radioterapia para-aortica si associa tuttavia ad una non trascurabile incidenza di gravi complicanze intestinali. Hicks et al., analizzando 19 pazienti con impegno linfonodale para-aortico, hanno riscontrato che la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni era 27% nelle pazienti trattate con radioterapia pelvica e para-aortica e 0% in quelle trattate con radioterapia pelvica ed ormonoterapia. Una positività dei linfonodi pelvici o para-aortici è stata trovata in 23 delle 856 donne incluse in uno studio multicentrico italiano sul trattamento del carcinoma endometriale in I stadio clinico. Queste pazienti hanno ricevuto una radioterapia pelvica e para-aortica, associata o meno ad ormonoterapia con medrossiprogesterone acetato 200 mg/die per os per 1 anno. Complessivamente 6 (26,1%) pazienti hanno sviluppato una recidiva, che era a distanza in 3 casi, regionale in 2 casi e pelvica in 1 caso. L'irradiazione dell'area para-aortica può essere efficace soprattutto nel controllo della malattia microscopica, anche dopo debulking chirurgico. Questo trattamento radiante è comunque poco utilizzato nella pratica clinica sia per il rischio di gravi sequele iatrogene sia perché l'eventuale interessamento dei linfonodi para-aortici è ritenuto sinonimo di diffusione sistemica di malattia.
   I tumori con estensione alla vescica o al retto, così come i tumori con metastasi a distanza, alla diagnosi (stadi IVa e IVb) hanno una prognosi molto sfavorevole e sono trattati con un’indicazione personalizzata.
   
   Tab. III Pazienti per le quali non è raccomandato alcun trattamento adiuvante

   Età > 75 anni < 75 anni < 75 anni Patologia concomitante presente indifferente indifferente Grading 1 < 3 < 3 Infiltrazione miometriale 1 1 1 Istologia endometrioide endometrioide speciali Linfonodi indifferente N-Nx N-N

   
   Tab. IV Pazienti che possono beneficiare di un trattamento radioterapico adiuvante

   Età ≥ 75 anni ≥ 75 anni ≥ 75 anni < 75 anni < 75 anni < 75 anni Patologia concomitante presente assente assente indifferente indifferente indifferente Grading 2-3 indifferente indifferente indifferente indifferente 3 Infiltrazione miometriale 2 indifferente 2 indifferente 2 1 Istologia indifferente indifferente indifferente indifferente indifferente indifferente Linfonodi N+ N+ N-Nx N+ N-Nx N-Nx

   
   Tab.V Pazienti che possono beneficiare di un trattamento chemioterapico adiuvante

   Età ≥ 75 anni ≥ 75 anni < 75 anni < 75 anni < 75 anni Patologia concomitante presente assente indifferente indifferente indifferente Grading 2-3 indifferente indifferente indifferente 3 Infiltrazione miometriale 2 indifferente indifferente 2 1 Istologia speciali speciali speciali speciali speciali Linfonodi N+ N+ N+ N-Nx N-Nx

0. Riprese di malattia e controllo periodico dopo trattamento
   
   Le recidive vengono distinte rispetto alla sede in:

   recidiva vaginale isolata (cupola o parete); recidiva pelvica centrale; recidiva pelvica regionale (pareti e/o linfonodi); recidiva a distanza.

   Le recidive vaginali isolate sono di due tipi:
   

   sulla cupola vaginale, dovuta ad una diffusione neoplastica intraoperatoria; sul terzo inferiore della vagina, dovuta ad una disseminazione vascolare più spesso linfatica che ematica.

   La prima si verifica in genere entro 6 mesi, la seconda entro i 2 anni dalla prima terapia. Le riprese a distanza più frequenti sono quelle polmonari, epatiche ed ossee.
   Il 75% delle recidive compare entro 2 anni. Le pazienti dovrebbero pertanto essere seguite con uno stretto follow-up con esame pelvico, colpocitologia, vaginoscopia e visita generale. La vaginoscopia con test di Schiller e la colpocitologia permettono di diagnosticare precocemente una recidiva superficiale vaginale, facilitandone la cura.
   Dopo il secondo anno le pazienti vanno seguite ogni 6 mesi alla ricerca delle metastasi più frequenti. Accertamenti specifici di diagnostica per immagini (TC, RM) dovranno essere eseguiti per quesiti clinici specifici ed in riferimento alla classe di rischio della paziente e al trattamento effettuato.
   Va ricordato che sono possibili riprese di malattia anche dopo un lungo intervallo dal trattamento primario. Il follow-up di queste pazienti deve pertanto essere continuato, con cadenza annuale, anche dopo il quinto anno.
0. Trattamento delle riprese di malattia
   Le recidive superficiali sulla cupola vaginale possono essere risolte con la sola brachiradioterapia. Il trattamento delle recidive pelviche, centrali e regionali va personalizzato in base alle loro dimensioni, al tempo di comparsa e al trattamento precedente. Una recidiva pelvica centrale o laterale, se di piccole dimensioni ed in pazienti non pre-trattate con radioterapia esterna, può essere affrontata con la radioterapia esterna.
   I trattamenti di elezione delle riprese a distanza sono la chemioterapia e la terapia ormonale. La chemioterapia si avvale del platino e dei suoi derivati, e delle antracicline, con risposte intorno al 20-25%. La terapia ormonale si avvale dei progestinici a dosi medio alte (160-1.000 mg die) a seconda dei farmaci usati.
   Si può prendere in considerazione un approccio chirurgico in caso di metastasi viscerali isolate.
0. Prognosi
   La prognosi per una paziente con neoplasia limitata al corpo dell’utero (stadio I) varia dal 70 al 95% di sopravvivenza a cinque anni, in funzione del grado istologico e dell’infiltrazione miometriale, essendo migliore per le neoplasie ben differenziate con minima o assente infiltrazione miometriale, e peggiore per quelle con questi elementi prognostici di segno sfavorevole.
   Anche le pazienti con una neoplasia a diffusione cervicale, quando trattate con una terapia chirurgica adeguata ed una terapia adiuvante se necessario, hanno una buona sopravvivenza a cinque anni (70-80%).
   Le neoplasie al terzo stadio dimostrano una prognosi diversa in rapporto alla sede della diffusione extrauterina (30-60%); in tale ambito la prognosi è migliore in caso di sola citologia peritoneale positiva (fino all’80%) ed inferiore per neoplasie con ampia diffusione pelvica e linfonodale e/o metastasi ovariche.
   La prognosi delle pazienti con neoplasia al quarto stadio è di solito pessima (0-15%) in rapporto alla presenza o meno di localizzazioni secondarie extrapelviche e alle condizioni generali (performance status) che possono condizionare le scelte terapeutiche personalizzate.

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TUMORE UTERO CARCINOMA ENDOMETRIO