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TUMORE DELL'UTERO
Terapia

Con la consulenza della Dott.ssa
Molinaro Maria Angela

Terapia

Il tumore all'utero si tratta chirurgicamente, con un intervento in via laparotomica che comporta isterectomia totale, ovarosalpingectomia bilaterale e colpectomia del terzo superiore. In caso di soggetti le cui condizioni generali, in primis l'età avanzata, rendano impossibile un intervento chirurgico per via addominale, prima di effettuare altre scelte deve essere considerata la possibilità di effettuare un'operazione per via vaginale. Il fatto che l'operazione chirurgica sia considerata il trattamento primario è giustificato dalla realtà che la maggior parte dei tumori sono limitati all'utero, e che l'intervento può rappresentare quindi una terapia sufficiente e definitiva, oltre a permettere di individuare i fattori di rischio identificati dalla stadiazione patologica. Nel caso l'intervento chirurgico non contempli linfadenectomia o sampling linfonodale, si può valutare accettabile il prevedere un interessamento con metastasi ai linfonodi regionali; questa considerazione si basa sui fattori di rischio correlati al tumore originario, insieme a valutazioni statistiche.

L'interessamento linfonodale pelvico e lombo-aortico è direttamente collegato al grado di differenziazione e all'infiltrazione del miometrio. Se il tumore è limitato all'endometrio, la statistica è inferiore al 5 per cento; invece si verifica un coinvolgimento dei linfonodi pelvici tra il 5 e il 9 per cento dei casi, e dei linfonodi para-aortici nel 5 per cento dei casi, se c'è invasione del terzo interno del miometrio e grading 2. In caso di grading 3 e l'invasione arriva alla metà esterna del miometrio, il coinvolgimento dei linfonodi pelvici si verifica tra il 18 e il 25 per cento dei casi, e di quelli paraaortici tra l'11 e il 17 per cento. Nello spazio di tempo che intercorre tra l'intervento e possibili terapie adiuvanti, si possono effettuare esami clinici che accertino eventuali alterazioni conseguenti l'operazione chirurgica, nello specifico riguardanti minzione, funzione renale o intestinale. Le categorie di soggetti per cui è indicata la radioterapia radicale esclusiva sono coloro che presentano un tumore in fase localmente avanzata, accertato inequivocabilmente in modo clinico e strumentale, o i soggetti inoperabili per le condizioni generali e patologiche associate.

  1. Terapia allo Stadio I
    I soggetti con malattia allo stadio Ia vengono trattati con isterectomia per via laparotomica, con ovarosalpingectomia bilaterale ed asportazione di uno o due centimetri di colletto vaginale, preceduta da lavaggio peritoneale per esame citologico, se si verificano i seguenti casi:
    • elevato grado di differenziazione (GI);
    • assenza di penetrazione miometriale;
    • linfonodi negativi alla verifica intraoperatoria;
    • citologia peritoneale negativa.
    Tra il 40 e il 50 per cento dei soggetti colpiti da carcinoma endometriale rispondono a questi requisiti. La sopravvivenza a cinque anni di questa categoria è vicina al 98 per cento; le pazienti con prognosi migliore sono quelle in età premenopausale, Non sono necessari trattamenti ulteriori per i tumori che presentano invasione limitata alla metà interna del miometrio, cioè stadio Ib, e se il grado di differenziazione è G1 o G2, ossia favorevole. È invece in genere adottato un trattamento adiuvante nei casi con istotipo o grado di differenziazione sfavorevoli. Se il tumore ha invaso la metà esterna del miometrio (Ic), in genere viene usata una terapia adiuvante quale che sia l'istotipo e il grado di differenziazione.
  2. Terapia allo Stadio II
    Se il tumore si è esteso al collo dell'utero si parla di Stadio II. Va però fatta un'ulteriore distinzione, tra stadio IIa, se è stata invasa la sola mucosa cervicale, e stadio IIb, con microdiffusione a stroma e/o muscolo cervicale e coinvolgimento massivo di questa parte dell'organo. Ognuna di queste condizioni porta a una prognosi diversa. Lo stadio II non è sempre facile da diagnosticare prima dell'intervento, a causa dei frequenti falsi positivi al curettage frazionato dell'endocervice e della cavità del corpo; sono dovuti a frustoli cancerizzati di mucosa endometriale caduti e prelevati nel canale cervicale. Il risultato è che può succedere che una paziente con uno Stadio I sia diagnosticata con Stadio II. Si può verificare anche il problema opposto, cioè falsi negativi, se durante il raschiamento endocervicale non viene asportata mucosa da ogni parte del canale. Più è limitata l'invasione della mucosa della cervice, più la prognosi è favorevole; quanto più è estesa l'invasione del muscolo cervicale, tanto più al contrario la prognosi sarà sfavorevole. Per quanto riguarda questo stadio, dopo l'intervento la terapia dovrebbe essere quella di un'irradiazione esterna della pelvi, a cui in un secondo momento, come completamento, dovrebbe seguire quella del fondo vaginale. L'irradiazione esterna sarà solo pelvica se dalla linfoadenectomia o dal controllo durante l'operazione dei linfonodi pelvici e paraaortici, questi risultano istologicamente o clinicamente negativi. Non c'è al momento evidenza dell'eventuale utilità dell'irradiazione preoperatoria.
  3. Terapia allo Stadio III
    Lo Stadio III è quello in cui il tumore non è più limitato solo all'utero, ma è comunque ancora confinato alla pelvi, e vi possono essere o non essere metastasi ai linfonodi pelvici e paraaortici; la positività dei linfonodi varia tra il 30 e il 50 per cento. La terapia si modifica a seconda che si tratti di stadi IIIa, IIIb, IIIc. Per gli stadi IIIa e IIIb è stata molto utilizzata la radioterapia esterna. Riguardo ai soggetti classificati come IIIa solo per la positività della citologia peritoneale, molti ritengono che non abbiano bisogno di trattamenti adiuvanti in assenza di malattia extrauterina o di altri fattori con prognosi sfavorevole. Secondo la Società Italiana di Oncologia Ginecologica la citologia peritoneale non dovrebbe avere peso nella decisione della terapia. Nello Stadio IIIc come trattamento adiuvante sono state impiegate sia radioterapia esterna sia chemioterapia. Sono trattati con chemioterapia neoadiuvante e a seguire radioterapia di consolidamento i soggetti con invasione della mucosa vescicale o rettale, un tempo sottoposti a radioterapia primaria o chirurgia eviscerativa.
  4. Terapia allo Stadio IV
    Lo Stadio IV è molto raro e in genere riguarda i tipi più aggressivi di tumore, quali carcinoma squamoadenomatoso, carcinoma indifferenziato e così via. L'irradiazione viene utilizzata più che altro a scopo palliativo, per ridurre metrorragie e dolori. Molti soggetti possono essere trattati solo con polichemioterapia e, o, alte dosi di progestinici.
Indicazione ai trattamenti adiuvanti

La radioterapia esterna sulla pelvi, che si è dimostrata efficace solo sul controllo locale della patologia, è la terapia adiuvante più frequente. È indicata per il rischio di recidive pelviche (in questo caso il trattamento consiste nell'irradiazione con fasci esterni) e vaginali (trattamento con brachiterapia endovaginale); se ci sono entrambi i rischi, i due trattamenti vanno associati.
Un eventuale rischio di recidiva vaginale è collegato all'entità della colpectomia, oltre ai fattori di rischio da cui dipende l'indicazione all'irradiazione pelvica. Nello stadio IIb, nel caso dei tumori con invasione dello stroma cervicale che non siano stati trattati con intervento chirurgico adeguato, vale a dire isterectomia radicale con annessiectomia bilaterale e linfadenectomia pelvica, il trattamento necessario è la radioterapia postoperatoria. Per lo stadio IIIa, tumori diffusi a tuba e ovaio, non c'è documentazione sull'utilità che vengano trattati dopo la chirurgia; tuttavia sembra dai dati delle serie retrospettive che sia consigliabile, soprattutto per gli istotipi sfavorevoli, cioè sierosopapillifero, adenosquamoso e a cellule chiare, la chiemioterapia. Per lo stadio IIIb, con coinvolgimento della vagina, si sceglie la radioterapia. Per lo stadio IIIc, con coinvolgimento dei linfonodi, si consiglia un trattamento dopo l'intervento, e quello a cui si fa più ricorso è la radioterapia. È possibile che sia utile la chemioterapia, come suggerito da alcuni elementi della storia naturale della patologia, ma al momento non ci sono studi clinici a sostegno di tale ipotesi. Ci sono esempi in letteratura di piccole serie di pazienti trattate con radioterapia esterna pelvica e paraaortica per carcinoma endometriale con impegno linfonodale paraaortico. Per citare lo tudio di Feuer e Calanog, la sopravvivenza a cinque anni dopo la radioterapia a campo esteso arrivava al 66,7 per cento, nel caso di soggetti con metastasi aortiche microscopiche, e al 16,7 per cento nel caso di metastasi aortiche macroscopiche. È stato osservato da Rose e al., dopo aver sottoposto a radioterapia paraaortica 17 pazienti su 26 con metastasi linfonodale in questa zona, che il 53 per cento di loro dopo 27 mesi erano in vita e non erano malate. Le pazienti non sottoposte a terapia radiante ma a chemioterapia o ormonoterapia avevano invece una percentuale di sopravvivenza molto peggiore (p = 0,004). Il problema della radioterapia paraaortica è che si accompagna a una certa incidenza di gravi complicanze intestinali. Secondo lo studio di Hicks et al., su 19 pazienti con impegno linfonodale paraaortico, dopo 5 anni il 27 per cento delle pazienti trattate con radioterapia pelvica e paraaortica erano vive e libere da malattie, percentuale che arrivava allo 0 per cento nel caso dei soggetti trattati con radioterapia pelvica e ormonoterapia. In uno studio multicentrico italiano sul trattamento del carcinoma endometriale di stadio I, su 856 donne, in 23 è stata riscontrata positività dei linfonodi pelvici o paraaortici; sono state quindi trattate con radioterapia pelvica e paraaortica, associata o meno ad ormonoterapia con medrossiprogesterone acetato 200 mg/die per os per un anno. Il 26, 1 per cento, cioè sei pazienti, hanno sviluppato una recidiva, in un caso pelvica, in due casi regionale, in tre casi a distanza. Nel controllo della malattia microscopica si può dimostrare efficace l'irradiazione dell'area paraaortica, anche dopo debulking chirurgico, ma si tratta di un trattamento poco usato per due motivi: rischio di gravi sequele iatrogene, e interpretazione dell'interessamento dei linfonodi paraaortici come diffusione sistemica di malattia.
I tumori estesi a vescica o retto e quelli con metastasi a distanza, diagnosticati come stadi IVa e IVb, hanno prognosi estremamente sfavorevole, e vengono trattati con indicazione personalizzata.

Tab. III Pazienti per le quali non è raccomandato alcun trattamento adiuvante
Età > 75 anni< 75 anni< 75 anni
Patologia concomitante presenteindifferenteindifferente
Grading1< 3< 3
Infiltrazione miometriale111
Istologiaendometrioideendometrioidespeciali
Linfonodi indifferenteN-NxN-N

Tab. IV
Pazienti che possono beneficiare di un trattamento radioterapico adiuvante
Età ≥ 75 anni≥ 75 anni≥ 75 anni< 75 anni< 75 anni< 75 anni
Patologia concomitante presenteassenteassenteindifferenteindifferenteindifferente
Grading 2-3indifferenteindifferenteindifferenteindifferente3
Infiltrazione miometriale 2indifferente2indifferente21
Istologia indifferenteindifferenteindifferenteindifferenteindifferenteindifferente
Linfonodi N+N+N-NxN+N-NxN-Nx

Tab.V
Pazienti che possono beneficiare di un trattamento chemioterapico adiuvante
Età ≥ 75 anni≥ 75 anni< 75 anni< 75 anni< 75 anni
Patologia concomitante presenteassenteindifferenteindifferenteindifferente
Grading 2-3indifferenteindifferenteindifferente3
Infiltrazione miometriale 2indifferenteindifferente21
Istologia specialispecialispecialispecialispeciali
Linfonodi N+N+N+N-NxN-Nx
Riprese di malattia e controllo periodico dopo trattamento

I vari tipi di recidiva sono differenziati rispetto a dove si presentano. Ci sono quindi:
  • recidiva vaginale isolata (cupola o parete);
  • recidiva pelvica centrale;
  • recidiva pelvica regionale (pareti e/o linfonodi);
  • recidiva a distanza.

Le recidive vaginali isolate di distinguono in due tipi:

  • sulla cupola, a causa di una diffusione tumorale intraoperatoria; si verifica in genere entro sei mesi dalla prima terapia;
  • sul terzo inferiore, a causa di una disseminazione vascolare più frequentemente linfatica che ematica; si verifica in genere entro due anni dalla prima terapia.

Per quanto riguarda la maggiore frequenza delle riprese a distanza, sono quelle polmonari, epatiche ed ossee.
I tre quarti, 75 per cento, delle recidive si presentano entro due anni, quindi è necessario seguire i soggetti con follow-up stretto comprendente esame pelvico, colpocitologia, vaginoscopia e visita generale. La recidiva superficiale vaginale viene diagnosticata precocemente da test di Schiller e colpocitologia, il che ne facilita la cura.
Dopo due anni i soggetti vanno controllati ogni sei mesi, per cercare le metastasi che si verificano più di frequente. TC e RM, cioè accertamenti di diagnostica per immagini, vanno effettuati per quesiti clinici specifici, in riferimento alla classe di rischio del soggetto e al trattamento effettuato. La malattia può riprendere anche dopo molto tempo dal trattamento primario, quindi il follow-up dei soggetti deve proseguire una volta l'anno anche dopo cinque anni.

Trattamento delle riprese di malattia
La brachiradioterapia è sufficiente a risolvere le recidive superficiali che si presentano sulla cupola vaginale. Quelle pelviche, centrali e regionali vanno trattate in modo personalizzato a seconda di dimensioni, tempo di comparsa e trattamento precedente. Si può utilizzare la radioterapia esterna per le recidive pelviche centrali o laterali di piccole dimensioni, in pazienti non pre-trattate con la stessa terapia.
Per le riprese a distanza i trattamenti indicati sono chemioterapia (con platino e derivati e antracicline, con risposte fra il 20 e il 25 per cento) e terapia ormonale (con progestinici a dosi medio alte, tra 160 e 1000 mg die, a seconda dei farmaci utilizzati). In caso di metastasi viscerali isolate si può pensare di ricorrere alla chirurgia.

Prognosi
Una paziente con tumore di stadio I, limitato al corpo dell'utero, ha una prognosi che dà dal 70 al 95 per cento di possibilità di sopravvivere a cinque anni: dipende dal grado istologico e dall'infiltrazione miometriale; la prognosi è migliore per i tumori ben differenziati con infiltrazione miometriale assente o minima, mentre è peggiore per le neoplasie in cui questi elementi risultino di segno sfavorevole.
La sopravvivenza a cinque anni è buona, tra il 70 e l'80 per cento, anche nei soggetti con tumore a diffusione cervicale, se trattati con adeguata terapia chirurgica e se necessario terapia adiuvante.
Rispetto alla sede della diffusione extrauterina dei tumori al terzo stadio si determina una prognosi diversa, tra il 30 e il 60 per cento; in caso di sola citologia peritoneale positiva si arriva all'80 per cento, mentre per i tumori con ampia diffusione pelvica e linfonodale, e/o metastasi ovariche, la prognosi è inferiore.
La prognosi della neoplasia al quarto stadio in genere è pessima, tra lo 0 e il 15 per cento; dipende dalla eventuale presenza di localizzazioni secondarie extrapelviche e alle condizioni generali, performance status: sono fattori che tendono a influenzare le scelte terapeutiche personalizzate.
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