ADDIO CHEMIOTERAPIA, ARRIVANO "LE BOMBE INTELLIGENTI"

A cura di Rossana Berardi, Ricercatrice c/o Clinica di Oncologia Medica - Università Politecnica delle Marche, Ancona

Negli ultimi anni la ricerca sui nuovi farmaci antineoplastici ha suscitato grandi speranze ed aspettative per terapie più specifiche e meno tossiche in ambito oncologico. In particolare, i recenti avanzamenti nella biologia molecolare stanno consentendo di studiare la differente espressione dei geni coinvolti nelle neoplasie (genomica) e delle proteine da essi prodotte (proteomica ) al fine di determinare un dettagliato profilo molecolare delle neoplasie. La conseguente applicazione clinico-terapeutica di questi studi sta già consentendo (e consentirà in maniera ancora più rilevante in un futuro molto vicino), di personalizzare le terapie in base alla caratterizzazione biomolecolare del tumore, utilizzando farmaci selettivi che agiscono sui differenti bersagli espressi dallo stesso, colpendo, cioè le singole molecole alterate (fattori di crescita, recettori, enzimi…) responsabili della crescita e della diffusione incontrollata delle cellule tumorali, della loro resistenza alle terapie tradizionali e della produzione di nuovi vasi sanguigni. Questi nuovi farmaci, spesso detti “a bersaglio (target) ” o “biologici ” o ancora “intelligenti ”, da soli o in combinazione con le terapie tradizionali (chemio-, radio-, ormonoterapia), permetteranno pertanto di combattere direttamente il tumore, risparmiando le cellule normali dell’organismo, con conseguente minore tossicità.

Caratteristiche peculiari e vantaggiose di questi nuovi farmaci sono rappresentate, pertanto, da:

0. azione selettiva su particolari substrati delle cellule tumorali
0. modesta insorgenza di effetti indesiderati anche nel caso di impiego prolungato nel tempo
0. possibilità di essere somministrati, in alcuni casi, per via orale mantenendo il paziente in ambito ambulatoriale
0. possibilità di utilizzo in associazione con terapie tradizionali.

Per contro, questi nuovi farmaci a bersaglio presentano importanti restrizioni al loro impiego determinate dal loro spettro d’azione che è ovviamente limitato a quei sottogruppi di tumori che presentano specifiche alterazioni molecolari.
Nei paragrafi che seguono si è cercato di analizzare gli aspetti principali dei più importanti nuovi farmaci, alcuni dei quali sono già utilizzati nella corrente pratica clinica, altri non sono ancora commercializzati in Italia.

Trastuzumab

Bersaglio e Meccanismo d’azione: Si tratta di un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). Bloccando tale recettore, il trastuzumab determina un’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono tale recettore. L’iperespressione di HER2 è osservata nel 20 %-30 % dei tumori mammari primari.
Indicazioni: il trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER2:

0. in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica.
0. in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.

La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia con trastuzumab. Essa viene individuata tramite un esame immuno-istochimico di sezioni tumorali fissate. Recentemente il farmaco ha dimostrato una notevole efficacia anche in fase adiuvante, ovvero dopo l’intervento chirurgico radicale, tanto da essere in corso di approvazione anche per questa indicazione e spesso utilizzato in questa tipologia di pazienti. Attualmente sono in corso numerosi studi per valutare l’impiego del farmaco nelle neoplasie mammarie per altre indicazioni o in altre neoplasie (es. carcinomi gastrici…).
Modalità di somministrazione: si somministra per via endovenosa a cadenza settimanale.
Effetti collaterali più frequenti: reazioni cutanee (rash acneiforme), nausea/vomito, diarrea, reazioni all’infusione, reazioni di ipersensibilità, brividi e/o febbre. Un evento avverso serio molto raro ma serio è la cardiotossicità.
Nome commerciale: Herceptin (casa farmaceutica Roche).

Imatinib

Bersaglio e Meccanismo d’azione: si tratta di una piccola molecola in grado inibire l’attività sia della tirosin chinasi associata al recettore c-Kit (espresso dai tumori stromali dell’apparato gastroenterico inoperabili o GIST) sia della tirosin chinasi che viene attivata quando si verifica la traslocazione cromosomica del gene Bcr-Abl che è all’origine della leucemia mieloide cronica.
Indicazioni: imatinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. È inoltre indicato per il trattamento dei GIST (Gastro Intestinal Stromal Tumours, tumori stromali gastro-intestinali), che sono rari tumori dell’apparato digerente, localizzati più spesso allo stomaco (circa il 2/3 dei casi), più raramente nell’intestino tenue (circa il 20-30%) e, ancor meno frequentemente, in altre sedi quali intestino crasso ed esofago (approssimativamente nel 10% dei casi).
Modalità di somministrazione: si somministra per via orale, in compresse.
Effetti collaterali più frequenti: gli eventi avversi associati al farmaco segnalati più comunemente sono stati nausea/vomito, diarrea, mialgia e crampi muscolari, eruzioni cutanee, edemi superficiali (periorbitali o agli arti inferiori), neutropenia e trombocitopenia.
Nome commerciale: Glivec (casa farmaceutica Novartis). Il farmaco è attualmente in commercio anche in Italia per il trattamento dei GIST e per la leucemia mieloide cronica resistente alla terapia con interferone.

Farmaci anti-EGFR

Sono farmaci che agiscono bloccando la funzione del recettore del fattore di crescita epidermoidale (Epidermal Growth Factor Receptor o EGFR o HER-1).
Questo recettore, legandosi a specifici fattori di crescita (es. il Fattore di Crescita Epidermoidale, detto anche EGF, o il Transforming Growth Factor-α o TGF-α), innesca un meccanismo di trasduzione intracellulare “a cascata” che influenza la sintesi del DNA, la crescita e la sopravvivenza delle cellule.
Negli ultimi anni numerosi studi sono stati condotti per evidenziare, in diversi tumori, le alterazioni dell’EGFR al fine di individuare, nella suddetta cascata di segnali molecolari, potenziali bersagli terapeutici per i nuovi farmaci.
EGFR è espresso in molti tumori solidi (es. colon-retto, pancreas, polmone, mammella, tratto genito-urinario, glioblastomi, distretto cervico-facciale).
L’inibizione della funzione di questo recettore determina un potenziale terapeutico in grado di inibire la crescita o la progressione delle neoplasie che lo esprimono.
Sulla base della struttura e della funzione dell’EGFR, recentemente sono state sviluppate due differenti strategie terapeutiche:

0. la prima utilizza anticorpi monoclonali che colpiscono il dominio extracellulare del recettore, bloccando così il sito di legame con EGF con conseguente inibizione dei processi di crescita e progressione delle cellule tumorali;
0. la seconda determina il blocco dell’attivazione dell’EGFR mediante l’impiego di piccole molecole in grado legarsi alla tirosin chinasi del recettore, che è l’enzima responsabile della trasduzione del segnale post-recettoriale all’interno della cellula.

In vari tipi di neoplasie attualmente vengono studiate ed utilizzate, tra le altre, le seguenti molecole “biologiche” che bloccano in questi due diversi modi l’attivitá dell’EGFR: cetuximab (Erbitux), gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva).

Importanza del target EGFR e meccanismo d’azione dei farmaci anti-EGFR (anticorpi monoclinali e piccole molecole)

A. Cetuximab (C225)

Bersaglio e Meccanismo d’azione: Si tratta di un anticorpo monoclonale che colpisce il dominio extracellulare dell’EGFR.
Indicazioni: è stato approvato in combinazione con un farmaco chemioterapico, l’Irinotecan o camptotecina, per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR dopo il fallimento di una terapia citotossica contenente Irinotecan. Attualmente sono in corso numerosi studi per valutarne l’impiego sia in fasi piú precoci della malattia (terapia adiuvante ovvero dopo l’intervento di asportazione radicale del tumore del colon-retto e terapia di prima linea nelle neoplasie colo-rettali metastatiche) sia in differenti neoplasie (tumori dello stomaco, del pancreas…).
Modalità di somministrazione: si somministra per via endovenosa a cadenza settimanale.
Effetti collaterali più frequenti: reazioni cutanee (follicolite e/o meno frequenti alterazioni delle unghie), reazioni di ipersensibilità, congiuntivite e diarrea.
Nome commerciale: Erbitux (casa farmaceutica Merck KgaA). Il 29.06.2004 la Commissione Europea ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio, valida in tutta l’Unione Europea del farmaco Erbitux, precedentemente già approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) americana (12/02/2004). Il farmaco è in vendita anche in Italia dal luglio 2005.

B. Panitumumab (ABX-EGF)

Si tratta di un anticorpo monoclonale con lo stesso meccanismo d’azione e le stesse indicazioni del cetuximab. L’unica differenza è che è totalmente umanizzato e quindi presumibilmente con un profilo di tolleranza migliore. Attualmente non è in commercio e viene quindi somministrato nell’ambito di protocolli di studio. È prodotto dalla casa farmaceutica AMGEN.

C.Gefitinib

Bersaglio e Meccanismo d’azione: Si tratta di una piccola molecola che si lega alla tirosin chinasi dell’EGFR bloccando la funzione di quest’ultimo e conseguentemente la trasduzione del segnale di crescita della cellula tumorale.
Indicazioni: il farmaco è stato approvato per la cura del tumore polmonare in stadio avanzato del tipo non a piccole cellule, ovvero il più comune, che rappresenta l’80% di tutti i casi di neoplasie del polmone (circa 1 milione e duecentomila casi ogni anno nel mondo), che sia progredito o che non abbia risposto ad un precedente trattamento chemioterapico a base di cisplatino e taxotere. Al momento sono in corso numerosi studi per valutarne l’impiego in altre neoplasie (colon-retto, mammella…) e per confermare i dati ottenuti sulla patologia polmonare in cui studi successivi hanno dimostrato risultati decisamente meno positivi di quanto non si fosse precedentemente documentato.
Modalità di somministrazione: si somministra per via orale, la dose raccomandata è 250 mg (=1 compressa) al giorno.
Effetti collaterali piú frequenti: reazioni cutanee (follicolite), diarrea, nausea/vomito, calo dell’appetito e del peso, affaticabilità. Un effetto collaterale molto raro ma serio è la fibrosi polmonare interstiziale che si può manifestare con difficoltà respiratoria talora accompagnata da tosse e febbre.
Nome commerciale: Iressa (casa farmaceutica Astra Zeneca). Il farmaco ha ottenuto l’approvazione della FDA il 05/05/2003 ed attualmente è in vendita in vari stati, tra cui Stati Uniti, Giappone, Australia e Svizzera. Negli altri stati europei non è stata ancora ottenuta l’autorizzazione all’immissione in commercio.

D. Erlotinib

Bersaglio e Meccanismo d’azione: Si tratta di una piccola molecola che si lega alla tirosin- chinasi dell’EGFR bloccando la funzione di quest’ultimo e conseguentemente la trasduzione del segnale di crescita della cellula tumorale. Indicazioni: il farmaco è stato approvato negli Stati Uniti per la cura del tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato che sia progredito ad almeno una precedente linea di chemioterapia e delle neoplasie pancreatiche avanzate. Attualmente si stanno studiando altre applicazioni del farmaco per le neoplasie della testa e del collo e dell'ovaio.
Modalità di somministrazione: si somministra per via orale, in compresse.
Effetti collaterali più frequenti: reazioni cutanee (rash acneiforme), diarrea, nausea/vomito, congiuntivite, mucosite del cavo orale. Anche questo farmaco, analogamente al gefitinib, in casi molto rari può determinare la fibrosi polmonare interstiziale.
Nome commerciale: Tarceva (case farmaceutiche Roche, OSI Pharmaceuticals e Genetech). Il farmaco ha ottenuto l’approvazione della FDA il 19/11/2004.

Farmaci anti-VEGF

Alcuni farmaci agiscono inibendo l’angiogenesi, cioè ostacolando lo sviluppo dei vasi sanguigni che irrorano i tumori e determinando un arresto della crescita e la regressione delle neoplasie. Il principale meccanismo d’azione di questa classe di farmaci coinvolge il fattore di crescita angiogenetico (Vascular Endothelial Growth Factor o VEGF) e il suo recettore (VEGFR). Anche in questo caso, così come abbiamo visto per i farmaci anti-EGFR, esistono fondamentalmente due tipi di farmaci: gli anticorpi monoclonali che bloccano il recettore o il fattore di crescita (somministrati per via endovenosa) e le piccole molecole, che legandosi alla tirosin-chinasi del recettore ne determinano il blocco.

A. Bevacizumab

Bersaglio e Meccanismo d’azione: Si tratta di anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al VEGF, impedendo a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori (VEGFR-1 e VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell’attività biologica del VEGF interferisce con la formazione dei nuovi vasi sanguigni del tumore impedendo conseguentemente la crescita tumorale.
Indicazioni: il farmaco è stato approvato in combinazione con 5-fluorouracile ed acido folinico +/- irinotecan per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Attualmente si stanno studiando altre applicazioni del farmaco, ad esempio in associazione con chemioterapia con oxaliplatino e 5-fluorouracile o capecitabina o in fase adiuvante, cioè dopo un intervento chirurgico di asportazione radicale del tumore del colon.
Modalità di somministrazione: si somministra per via endovenosa.
Effetti collaterali più frequenti: astenia, diarrea, nausea, dolori non altrimenti specificati. Eventi avversi meno frequenti sono ipertensione e proteinuria. In casi rari il farmaco può provocare emorragie o tromboembolie.
Nome commerciale: Avastin (case farmaceutiche Genentech e Roche). Il farmaco ha ottenuto l’approvazione della FDA ed è entrato in commercio negli USA nel febbraio 2004. Recentemente, nel gennaio 2005, è stato approvato dalla Commissione Europea e dall’ottobre 2005 è in commercio anche in Italia.

B. Vatalanib (PTK 787/ZK 222584)

Bersaglio e Meccanismo d’azione: Si tratta di una piccola molecola che si lega alle tirosin-chinasi dei recettori di VEGF e del fattore di crescita delle piastrine (platelet-derived growth factor o PDGF), bloccandone la funzione e conseguentemente inibendo la formazione dei nuovi vasi sanguigni del tumore.
Indicazioni: il farmaco attualmente viene studiato nei tumori del colon-retto, in associazione alla chemioterapia. Modalità di somministrazione: si somministra per via orale, in compresse.
Effetti collaterali più frequenti: astenia, diarrea, nausea, vertigini, cefalea, ipertensione.
Nome commerciale: attualmente è ancora in fase di studio e non è in commercio in nessun Paese (case farmaceutiche Novartis e Schering AG).

E altro ancora…

In aggiunta ai farmaci descritti finora, sono attualmente in fase di studio numerosi altri nuovi farmaci in oncologia, con differenti indicazioni e meccanismi d’azione. Di seguito riportiamo alcuni di questi. Ovviamente molti altri ancora sono attualmente in fase di studio e, considerate le continue nuove acquisizioni della biologia molecolare, il loro numero è in progressivo aumento. Attraverso lo sviluppo e l’uso degli agenti biologici, in futuro i regimi antineoplastici potrebbero essere specificamente modulati in base alle caratteristiche molecolari del tumore dei singoli pazienti.

Anti-cox-2

Si tratta di farmaci comunemente utilizzati come antiinfiammatori (celecoxib, rofecoxib, ecc.) di cui recentemente è stato studiato un possibile impiego nei tumori del colon e del polmone, dove sembrerebbero inibire la crescita cellulare e indurre l’apoptosi, ovvero la morte delle cellule tumorali. Recenti acquisizioni sul profilo di sicurezza di tali farmaci hanno evidenziato un incremento di fenomeni cardiovascolari nelle persone che ne facevano un uso cronico prolungato. Tali dati hanno indotto gli Enti regolatori statunitensi a ritirare queste molecole dal commercio a scopo precauzionale, conseguentemente ed in attesa di ulteriori chiarimenti, il loro utilizzo non può essere raccomandato.

Inibitori delle metalloproteinasi

Le metalloproteinasi rappresentano una famiglia di enzimi la cui funzione principale è la degradazione delle proteine della matrice extracellulare, come il collagene, la laminina, la fibronectina, l’elastina e la parte proteica dei proteoglicani. Le metalloproteinasi sono iperespresse in numerose neoplasie maligne e la loro iperespressione è correlata con l’aggressività tumorale e il potenziale metastatico. Dato che le metalloproteinasi giocano un ruolo fondamentale nel processo di progressione della malattia neoplastica, come confermato dai dati preclinici e clinici, l’inibizione farmacologica dell’attività delle metalloproteinasi può determinare conseguentemente una marcata riduzione dell’invasività dei tumori primitivi e delle metastasi. La famiglia degli inibitori delle metalloproteinasi comprende vari farmaci tra cui marimastat, batimastat, BAY 12-9566, BMS-275291 e i bisfosfonati. Tutti, ad eccezione di questi ultimi, sono ancora in fase sperimentale sia in Italia che all’estero. I bisfosfonati, infatti sono già in commercio anche in Italia e rappresentano una classe di farmaci inizialmente utilizzati per la cura dei disturbi dell’omeostasi del calcio e, più recentemente, per la palliazione e la prevenzione delle metastasi ossee nei pazienti oncologici. Oltre ad avere un effetto nel prevenire le complicazioni scheletriche nei pazienti oncologici con metastasi ossee, i bisfosfonati sembrano avere anche un’attività antitumorale diretta. I meccanismi d’azione responsabili dell’attività antitumorale dei bisfosfonati non sono ancora del tutto chiari. Tra essi annoveriamo:

• la capacità di indurre l’apoptosi.
• l’inibizione dell’adesione delle cellule tumorali e l’invasione della matrice extracellulare dell’osso.
• l’attività antiangiogenetica.

Inibitori del ciclo cellulare

Negli ultimi anni abbiamo assistito ad un notevole progresso delle nostre conoscenze del ciclo cellulare e soprattutto dei fattori che lo regolano, sia nella cellula normale sia in quella tumorale. In particolare numerosi dati pre-clinici non solo hanno confermato l'importanza di sostanze chiamate cicline e di chinasi ciclina-dipendenti nei processi di controllo della normale replicazione cellulare, ma anche e soprattutto, hanno chiarito molti dei punti oscuri circa la relazione tra l'alterazione di tali processi e la progressione neoplastica. Queste conoscenze hanno conseguentemente determinato un forte slancio per lo sviluppo d’inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti come agenti anti-neoplastici (es. flavopiridolo, staurosporina, paulloni…). Anche l’uso di questi farmaci è ancora del tutto sperimentale.

Oligonucleotidi antisenso

Per oligonucleotide antisenso si intende un breve frammento di DNA, che contiene la sequenza nucleotidica complementare del filamento di DNA codificante (senso) o di RNA messaggero (mRNA). Perciò l'antisenso, grazie a questa sua "specularità" rispetto al DNA senso, si appaia ad esso o all'mRNA, annullandone l'attività biologica. Gli oligonucleotidi di impiego in terapia sono sintetici, ma nelle cellule sono stati individuati anche oligonucleotidi endogeni, di cui è ignota la funzione. L’oligonucleotide antisenso si lega all'RNA messaggero, o a sequenze di controllo dell'espressione genica presenti sul filamento complementare di DNA, impedendo così la decodificazione ed il successivo processo di sintesi proteica. L’impiego clinico degli oligonucleotidi antisenso è ancora in fase di studio.

Quanto sopra riportato ha carattere puramente informativo e non è stato condotto con lo scopo di realizzare una esaustiva trattazione oncologica, ma rappresenta un tentativo di approfondire con semplicità un argomento che è in continua evoluzione. Sicuramente rimarranno aperte molte altre domande e dubbi, per questo motivo è fondamentale porre gli ulteriori quesiti ai propri medici di fiducia o direttamente all’autrice dell’articolo (rossana.berardi@libero.it).

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