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TUMORE DELLA PROSTATA
Le terapie combinate

A cura della Dott.ssa Maria Angela Molinaro

Le terapie Combinate

Ancora oggi il trattamento elettivo del tumore prostatico è molto complesso: vigile attesa, ormonoterapie, radioterapia, prostatectomia radicale. Poiché sembra certo che la sopravvivenza del paziente non viene modificata in alcun modo (P. C. Albertsen 1996) la terapia di combinazione potrebbe essere instaurata contemporaneamente o in successione differita. Però le associazioni terapeutiche sono così varie che è impossibile trarre delle conclusioni sulla loro reale efficacia e spesso sono scelte secondo la preferenza del curante.

ORMONOTERAPIA

L’obiettivo del trattamento ormonale con deprivazione androgenica prima del trattamento chirurgico a scopo neoadiuvante è quello di ridurre l’estensione locale della neoplasia per aumentare la probabilità di ottenere margini di resezione negativi. In effetti, vari studi hanno dimostrato che la percentuale di margini positivi può essere ridotta di più della metà (dal 40% al 17%) con la soppressione degli androgeni, che è in grado di ridurre i livelli di PSA in >90% dei casi e il volume della prostata in circa il 35% dei pazienti. Tuttavia il suo impatto sul controllo locale e soprattutto sulla sopravvivenza rimane da definire. Più consistenti sembrano essere i dati relativi all’efficacia della combinazione tra ormonoterapia e radioterapia, anche sulla base di dati sperimentali estrapolati da modelli animali. Le ragioni che possono spiegare questo effetto sinergico sono molteplici: dalla riduzione del numero delle cellule clonogene e del volume ghiandolare con incremento dello stato di ossigenazione del tumore, all’aumento delle cellule rimosse dal ciclo con riduzione dei fenomeni di ripopolamento cellulare durante la radioterapia oltre ad un vero e proprio effetto additivo sui meccanismi di induzione dell’apoptosi. L’ormonoterapia si basa, sulla eliminazione dell’azione degli androgeni. Ciò può essere ottenuto con vari metodi riconducibili alla soppressione/inibizione della produzione di androgeni e inibizione dell’azione degli androgeni.

  1. Soppressione/inibizione della produzione di androgeni
    1. Orchiectomia. L’orchiectomia bilaterale è il metodo più antico ed economico, ma trova limitazioni per ragioni culturali e psicologiche. Essa è in grado di eliminare circa il 90% degli androgeni circolanti e di agire in maniera rapida (24-48 ore).
    2. Estrogeni. Agiscono a livello ipotalamico inibendo la produzione di LH. Sono usati raramente poiché producono significativi effetti collaterali cardiovascolari (scompenso cardiaco congestizio, edema, infarto miocardico, accidenti vascolari cerebrali, flebiti ed embolia polmonare). Agenti usati sono: dietilstilbe strolo (DES), etinilestradiolo, clorotrianisene.
    3. Analoghi dell’LHRH. Gli analoghi dell’LHRH producono inizialmente un aumento di LH e FSH, seguito da una “down regulation” dei recettori ipofisari con conseguente castrazione chimica. Producono effetti terapeutici equivalenti a quelli della castrazione chirurgica e di DES, 3 mg/die, ma sono meglio tollerati e rappresentano il metodo più comune di castrazione. Determinano un iniziale aumento del testosterone prima della soppressione della produzione di androgeni testicolari, causa del fenomeno noto come “flare-up”. Sono, pertanto, controindicati come agenti singoli in pazienti a rischio di compressione del midollo spinale, di ostruzione urinaria o con dolore per la possibilità un aggravamento dei sintomi. Al fine di prevenire il fenomeno “flare-up”, la terapia con analoghi dell’LH-RH viene fatta precedere dalla somministrazione di un antiandrogeno.
  2. Inibizione dell’azione degli androgeni

    Gli antiandrogeni competono con gli androgeni a livello dei recettori per gli androgeni. Si distinguono in antiandrogeni puri e antiandrogeni steroidei.

    1. Antiandrogeni puri. Questi antiandrogeni (flutamide, niluta. mide, bicalutamide) competono con i recettori per gli androgeni anche a livello ipotalamico e ciò è percepito come un deficit di androgeni. Viene, pertanto, rilasciato più LHRH con conseguente aumento di LH che determina un incremento di testosterone. Per tale motivo, la spermatogenesi e la libido non sono inibite o lo sono solo parzialmente.
    2. Antiandrogeni steroidei. Il prototipo di questi agenti è il CPA che, oltre all’azione periferica a livello recettoriale, possiede un’azione centrale che determina una riduzione dei livelli sierici di testosterone.
  3. Blocco androgenico completo
    Al fine di neutralizzare l’azione degli androgeni extratesticolari, è stato proposto il blocco andrugenico completo, realizzabile mediante castrazione chirurgica o chimica (analoghi dell’LHRH) in associazione ad antiandrogeni. Sebbene tale approccio sia da molti consigliato, gli studi effettuati non hanno conseguito risultati univoci. Una meta-analisi di 9 studi randomizzati è giunta alla conclusione che l’associazione di un analogo della LH-RH e flutamide conferisce un vantaggio del 10% in sopravvivenza rispetto alla castrazione convenzionale.

Endocrinoterapia precoce o differita

Poiché il carcinoma prostatico in fase avanzata non è guaribile con la terapia ormonale, si è posto il problema dell’opportunità di iniziare subito il trattamento in pazienti asintomatjci. In un recente studio di vasta portata, è stato evidenziato che la progressione della malattia da M0 a Ml e la comparsa di dolore dovuto a metastasi sono state più rapide in pazienti sottoposti a terapia differita. Inoltre, i pazienti trattati precocemente hanno beneficiato un prolungamento della sopravvivenza e di una minore incidenza di complicazioni (compressione del midollo spinale, fratture patologiche, ecc.). Il trattamento differito, tuttavia, potrebbe trovare indicazione in pazienti anziani con malattia non metastatica o in pazienti giovani che desiderano conservare la potenza sessuale.

Endocrinoterapia intermittente

Questa modalità di trattamento mira a ridurre la tossicità della terapia ed a ritardare lo sviluppo di doni cellulari ormono-resistenti. Nella pratica clinica viene effettuata per 2-3 mesi fino ad ottenere la massima risposta con normalizzazione dei livelli di PSA. Con la sospensione del trattamento, il PSA comincia ad aumentare ed il ciclo di terapia è riiniziato al raggiungimento di livelli predeterminati. Vi sono evidenze che, procedendo in tal modo, la qualità di vita del paziente migliora e può essere procrastinata l’insorgenza dell’ormono-indipendenza, ma non si conosce qual è l’impatto sulla sopravvivenza.

Forme avanzate non ormonoresponsive

Quando un paziente affetto da carcinoma prostatico con metastasi a distanza non risponde alla terapia ormonale o diventa refrattario ad essa, si pone inevitabilmente il problema di un’ulteriore linea terapeutica che generalmente è di tipo chemioantiblastico. In considerazione dell’ampia letteratura sulla limitata efficacia della chemioterapia sistemica in tali pazienti le opzioni possibili variano dal “no treatment” alla miglior terapia di supporto possibile.

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I pazienti affetti da neoplasia prostatica ormonorefrattaria e condizionabili ad un regime chemioterapico sono spesso anziani portatori di patologie associate e affetti da metastasi ossee. Queste tre condizioni possono limitare fortemente l’uso di farmaci la cui efficacia è spesso proporzionale alla dose. Una scarsa riserva midollare, secondaria ad un massiccio interessamento osseo o all’età stessa, nonché la presenza di una cardiovascolopatia severa sono elementi che controindicano in linea generale, un trattamento antiblastico. Un paziente passibile di tale trattamento dovrà per tanto avere un discreto performance status, funzionalità epatica e renale adeguata, buone condizioni di compenso cardiovascolare (con valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra nel caso si debbano utilizzare farmaci potenzialmente cardiotossici) e lesioni limitate e misurabili. Altra possibilità nei casi ormai avanzati e con ormonorefrattarietà è cercare di impostare una Ormonoterapia di seconda linea Consiste nella sospensione degli antiandrogeni se il paziente è in blocco androgenico totale (antiandrogen withdrawal response), oppure nell’introduzione dell’antiandrogeno se il paziente è in trattamento con i soli LH-RH analoghi. Ulteriori manipolazioni ormonali sono la somministrazione di cortisonici, progestinici o inibitori della sintesi steroidea surrenalica, come aminoglutetimide o chetoconazolo. I trattamenti ormonali di seconda linea possono ottenere circa il 20% di risposte terapeutiche in termini di riduzione del PSA associate ad un relativo beneficio clinico. Tali remissioni di malattia hanno però durata limitata (3-6 mesi). I progestinici inducono un aumento dell’appetito, tale effetto collaterale può essere utilizzato vantaggiosamente nei pazienti con basso performance status. Da segnalare l’importante effetto antalgico dei cortisonici nei pazienti con metastasi ossee, indipendentemente dalla riduzione del PSA.

In ultima analisi consideriamo il possibile
TRATTAMENTO PALLIATIVO DELLE METASTASI OSSEE

Nei pazienti con metastasi ossee l’approccio terapeutico deve essere di tipo sintomatico, volto al mantenimento di un accettabile livello di qualità della vita, in quanto il dolore è un elemento estremamente debilitante. La radioterapia esterna è il trattamento di prima scelta per la sua brevità, semplicità ed efficacia. Esso consente di ottenere una remissione completa o parziale del dolore (con riduzione o abolizione del supporto farmacologico analgesico) in circa l’80% dei pazienti. L’irradiazione svolge anche una buona profilassi di rischio di frattura patologica, anche se nella patologia secondaria prostatica questo fenomeno è meno frequente che in altri tipi di carcinoma. Anche alcuni radioisotopi beta-emittenti con elettivo tropismo osseo che hanno dimostrato un notevole effetto antalgico rappresentano un utile presidio terapeutico. Il trattamento metabolico può essere impiegato da solo, in alternativa alla radioterapia esterna, nei pazienti con localizzazioni ossee diffuse, o, forse più razionalmente, rappresentare una utile integrazione alla stessa. Tra i differenti isotopi lo stronzio-89 è il più utilizzato; una remissione del dolore è ottenibile nel 70% dei pazienti non più suscettibili di terapia specifica, con una durata dell’effetto antalgico compresa tra 5 e 18 settimane. Il trattamento metabolico comporta una modesta tossicità midollare, correlata alla dose del radiofarmaco. Leucopenia e piastrinopenia significative si possono verificare in circa il 5% dei pazienti nel caso di trattamenti ripetuti. Le possibilità terapeutiche si sono oggi arricchite con l’introduzione dei bisfosfonati. I bisfosfonati sono analoghi del pirofosfato in grado di inibire l’attività osteoclastica attraverso svariati meccanismi:

  1. Inibizione dell’osteoclastogenesi
  2. Induzione dell’apoptosi dell’osteoclasta maturo
  3. Ostacolo meccanico dell’osteolisi della matrice ossea

Recentemente, è stato altresì evidenziato come la stimolazione dell’attività osteoclastica, in pazienti con carcinoma prostatico ormono-refrattario, non sia solo focale, ma anche generalizzata, coinvolgendo cioè tutto lo scheletro ad opera di due meccanismi:

  1. Iperparatiroidismo secondario in risposta alla abnorme fissazione di calcio nel tessuto osseo indotta dalla incrementata stimolazione osteoblastica
  2. Osteoporosi indotta dall’androgeno deprivazione
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